Jascayd z rejestracją europejską w leczeniu idiopatycznego i postępującego włóknienia płuc

Komisja Europejska dopuściła nerandomilast, dostępny pod nazwą Jascayd, do leczenia dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc oraz postępującym włóknieniem płuc. Rejestrację oparto przede wszystkim na wynikach badań fazy III FIBRONEER-IPF i FIBRONEER-ILD, w których obie badane dawki zmniejszały roczny spadek natężonej pojemności życiowej w porównaniu z placebo. Dane dotyczące zdarzeń klinicznych i przeżycia są bardziej złożone i wymagają oddzielenia wyników analizy pierwotnej od późniejszych analiz całego okresu obserwacji.

Zakres unijnej rejestracji

European Medicines Agency podaje, że pozwolenie na dopuszczenie produktu Jascayd do obrotu w Unii Europejskiej wydano 15 lipca 2026 roku. Zarejestrowane wskazania obejmują leczenie dorosłych pacjentów z IPF oraz dorosłych pacjentów z PPF^[1].

Produkt podlega dodatkowemu monitorowaniu bezpieczeństwa. Podmiotem odpowiedzialnym jest Boehringer Ingelheim International GmbH. Nerandomilast otrzymał kod ATC L04AA61 i został zaklasyfikowany przez EMA do grupy leków immunosupresyjnych, choć w kontekście chorób włóknieniowych podstawowe znaczenie kliniczne przypisuje się jego działaniu przeciwwłóknieniowemu i immunomodulującemu^[1].

Według komunikatu producenta jest to pierwsza nowa substancja zarejestrowana w Unii Europejskiej do leczenia IPF od ponad dekady oraz pierwsza nowa opcja dla PPF od ponad pięciu lat^[8]. Informację tę należy traktować jako opis chronologii rejestracyjnej, a nie dowód przewagi klinicznej nad dotychczasowymi lekami.

Populacja objęta wskazaniem PPF

PPF jest fenotypem progresji występującym w śródmiąższowych chorobach płuc innych niż IPF. Wytyczne ATS/ERS/JRS/ALAT definiują PPF jako wystąpienie w ciągu roku co najmniej dwóch z trzech elementów: nasilenia objawów oddechowych, fizjologicznych cech progresji oraz radiologicznego postępu włóknienia, bez innego wyjaśnienia obserwowanego pogorszenia^[7].

Rozpoznanie PPF nie zwalnia z konieczności ustalenia choroby podstawowej. W praktyce decyzja terapeutyczna powinna uwzględniać aktywność komponentu zapalnego, wcześniejsze i aktualne leczenie immunomodulujące, dynamikę zmian w HRCT, przebieg FVC i DLCO oraz choroby współistniejące.

Mechanizm działania i dawkowanie

EMA wskazuje, że zalecana dawka wynosi 18 mg dwa razy na dobę. W razie biegunki lub zmniejszenia masy ciała możliwe jest zmniejszenie dawki do 9 mg dwa razy na dobę. Odmiennie należy postępować u pacjentów jednocześnie otrzymujących pirfenidon: lek ten zmniejsza ekspozycję na nerandomilast, dlatego według informacji EMA dawki 18 mg nie należy w tej sytuacji redukować wyłącznie z zastosowaniem standardowego schematu redukcji^[2].

W analizie farmakokinetycznej programu FIBRONEER stwierdzono, że pirfenidon zmniejszał stężenie nerandomilastu w osoczu o około 50%. W podgrupie otrzymującej pirfenidon dawka 9 mg dwa razy na dobę nie wykazywała skuteczności porównywalnej z wynikami obserwowanymi w całej populacji^[5].

Wyniki badania FIBRONEER-IPF

Uczestników randomizowano w stosunku 1:1:1 do nerandomilastu 18 mg dwa razy na dobę, nerandomilastu 9 mg dwa razy na dobę lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana FVC w mililitrach po 52 tygodniach^[3].

Skorygowana różnica względem placebo wyniosła 68,8 ml dla dawki 18 mg (95% CI: 30,3–107,4; p<0,001) oraz 44,9 ml dla dawki 9 mg (95% CI: 6,4–83,3; p=0,02)^[3]. Obie dawki spełniły zatem kryterium skuteczności dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Wartość efektu należy interpretować jako różnicę w średnim tempie utraty FVC, a nie wzrost FVC względem wartości wyjściowej. We wszystkich grupach średnia czynność płuc pogarszała się, ale spadek był mniejszy podczas leczenia nerandomilastem.

Punkty końcowe typu time-to-event

Po zakończeniu pełnego okresu obserwacji średni czas ekspozycji na leczenie wynosił około 14,8–14,9 miesiąca. Dla złożonego punktu obejmującego pierwsze ostre zaostrzenie IPF, hospitalizację z przyczyn oddechowych lub zgon HR wyniósł 0,92 dla dawki 9 mg i 0,99 dla dawki 18 mg. Przedziały ufności obejmowały wartość 1, co oznacza brak statystycznie potwierdzonej redukcji ryzyka tego punktu^[5].

Dla zgonu z dowolnej przyczyny HR wyniósł 0,95 (95% CI: 0,61–1,49) dla dawki 9 mg i 0,66 (95% CI: 0,41–1,08) dla dawki 18 mg. W grupie 18 mg odnotowano więc liczbowo mniej zgonów, jednak wynik nie osiągnął konwencjonalnego progu istotności statystycznej^[5].

Wyniki badania FIBRONEER-ILD

W FIBRONEER-ILD pacjentów przydzielano do tych samych trzech grup dawkowania. Randomizację stratyfikowano według stosowania nintedanibu oraz wzorca włóknienia w HRCT: odpowiadającego UIP albo innego^[4].

Różnica względem placebo wyniosła 67,2 ml dla dawki 18 mg (95% CI: 31,9–102,5; p<0,001) oraz 81,1 ml dla dawki 9 mg (95% CI: 46,0–116,3; p<0,001)^[4].

W odróżnieniu od IPF nie wykazano prostej zależności dawka–odpowiedź w zakresie FVC. Nominalnie większą różnicę względem placebo obserwowano przy dawce 9 mg. Nie oznacza to jednak, że mniejsza dawka jest klinicznie skuteczniejsza. Badanie nie było zaprojektowane do formalnego porównania obu dawek między sobą, a wyniki mogą odzwierciedlać zmienność próby i charakterystykę poszczególnych grup.

Analiza całego okresu obserwacji

W opublikowanej w 2026 roku analizie pełnego okresu obserwacji średni czas obserwacji wynosił 17 miesięcy. Dla złożonego punktu obejmującego pierwsze zaostrzenie ILD, hospitalizację z przyczyn oddechowych lub zgon uzyskano HR 0,78 (95% CI: 0,61–1,00) dla dawki 9 mg i 0,77 (95% CI: 0,60–0,99) dla dawki 18 mg^[6].

Dla zgonu z dowolnej przyczyny HR wyniósł 0,51 (95% CI: 0,34–0,78) dla obu dawek. Wynik stanowi ważny sygnał kliniczny, ale powinien być interpretowany z uwzględnieniem sekwencji analiz statystycznych, faktu, że pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana FVC, oraz braku badania zaprojektowanego z odpowiednią mocą do niezależnego potwierdzenia wpływu na śmiertelność^[6].

Profil bezpieczeństwa i leczenie skojarzone

Biegunka i zmniejszenie masy ciała

Najczęstszym działaniem niepożądanym była biegunka. W FIBRONEER-IPF występowała u 41,3% pacjentów otrzymujących 18 mg, 31,1% otrzymujących 9 mg oraz 16% otrzymujących placebo^[3]. W FIBRONEER-ILD odsetki wynosiły odpowiednio 36,6%, 29,5% i 24,7%^[4].

EMA wymienia biegunkę jako działanie bardzo częste, a zmniejszenie masy ciała jako działanie mogące występować u maksymalnie jednego na dziesięciu leczonych^[1].

Odstawienia leczenia

W analizie całego okresu obserwacji FIBRONEER-IPF działania niepożądane prowadziły do odstawienia badanego leku u 13% pacjentów otrzymujących placebo, 13,5% otrzymujących 9 mg i 16,1% otrzymujących 18 mg. W FIBRONEER-ILD odpowiednie odsetki wynosiły 12,5%, 12% i 12,3%^[5][6].

Ogólny profil tolerancji był zatem zbliżony do placebo pod względem całkowitego ryzyka odstawienia, szczególnie w populacji PPF. Uśrednione wartości nie powinny jednak przesłaniać różnic zależnych od terapii podstawowej.

Połączenie z nintedanibem

W szczegółowej analizie FIBRONEER-IPF biegunka w podgrupie otrzymującej nintedanib występowała u 31,2% pacjentów w grupie placebo, 50,5% w grupie nerandomilastu 9 mg i 62,4% w grupie 18 mg. W grupie 18 mg stosowanej z nintedanibem biegunka prowadziła do odstawienia leczenia u 12,9% pacjentów^[5].

Dane te wskazują, że przy terapii skojarzonej należy aktywnie monitorować dolegliwości żołądkowo-jelitowe, masę ciała, nawodnienie, stan odżywienia oraz wpływ działań niepożądanych na adherencję. Porównania podgrup mają charakter eksploracyjny, ale są praktycznie istotne przy planowaniu leczenia.

Monitorowanie czynności wątroby

W komunikacie producenta wskazano, że stosowanie nerandomilastu nie wiąże się z obligatoryjnym programem regularnego monitorowania czynności wątroby charakterystycznym dla części dotychczasowych terapii przeciwwłóknieniowych^[8]. Nie oznacza to rezygnacji z badań laboratoryjnych u pacjentów z chorobami wątroby, polifarmakoterapią, niewyjaśnionymi objawami lub innymi wskazaniami klinicznymi. Zakres kontroli powinien być zgodny z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego i indywidualną oceną pacjenta.

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Nowa opcja mechanistyczna

Nerandomilast wprowadza do leczenia IPF i PPF odmienny mechanizm farmakologiczny. Dostępne dane wspierają jego stosowanie jako monoterapii lub leczenia dodanego do istniejącej terapii przeciwwłóknieniowej, ale wybór strategii powinien uwzględniać wcześniejszą tolerancję, tempo progresji, terapię podstawową i ryzyko działań niepożądanych.

Nie wiadomo jeszcze, czy dla większości chorych optymalną strategią będzie rozpoczynanie leczenia od nerandomilastu, zamiana dotychczasowego leku w razie nietolerancji, czy stosowanie kombinacji. Badania FIBRONEER nie rozstrzygają tych scenariuszy w sposób bezpośredni.

Znaczenie FVC jako punktu końcowego

FVC jest uznanym parametrem oceny progresji włóknieniowych chorób płuc i czynnikiem prognostycznym. Różnica kilkudziesięciu mililitrów w rocznym spadku FVC może być klinicznie istotna na poziomie populacji, szczególnie gdy efekt utrzymuje się przez kolejne lata.

Jednocześnie FVC nie odzwierciedla w pełni duszności, tolerancji wysiłku, jakości życia, potrzeby tlenoterapii, częstości hospitalizacji ani przeżycia. Ocena skuteczności leczenia w codziennej praktyce powinna obejmować również objawy, DLCO, saturację podczas wysiłku, test 6-minutowego marszu, obraz HRCT oraz zdarzenia kliniczne.

Konflikt interesów i finansowanie badań

Badania FIBRONEER były finansowane przez Boehringer Ingelheim, producenta nerandomilastu. Część współautorów była pracownikami firmy, a wielu badaczy zgłaszało relacje finansowe z producentami leków stosowanych w chorobach śródmiąższowych płuc^[3][4][6].

Nie podważa to automatycznie wiarygodności badań, ale powinno być uwzględnione przy interpretacji wyników. Szczególnej ostrożności wymagają sformułowania pochodzące z komunikatów prasowych, zwłaszcza dotyczące tolerancji, przewagi nad dotychczasowymi terapiami i wpływu na przeżycie.

Dostępność w Polsce

Unijne pozwolenie nie przesądza o dacie wprowadzenia leku na polski rynek ani jego finansowaniu. Po rejestracji konieczne są decyzje producenta dotyczące komercjalizacji, procedury cenowe i refundacyjne oraz ewentualne określenie kryteriów programu lekowego.

Do czasu publikacji polskich zasad dostępności decyzje kliniczne powinny opierać się na aktualnie refundowanych terapiach, obowiązujących programach, indywidualnej tolerancji oraz możliwościach dostępu do leczenia w ośrodkach specjalistycznych.

Źródło: European Medicines Agency, Jascayd – EPAR; The New England Journal of Medicine, Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis oraz Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis; European Respiratory Journal, Nerandomilast in progressive pulmonary fibrosis: data from the whole follow-up period of the FIBRONEER-ILD trial.
DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2414108; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2503643; https://doi.org/10.1183/13993003.01899-2025