Rentosertib wchodzi do III fazy w IPF. Pierwszy pacjent otrzymał lek w badaniu GENESIS-IPF-3

Rozpoczęto podawanie rentosertibu w badaniu klinicznym III fazy GENESIS-IPF-3 u chorych na idiopatyczne włóknienie płuc (IPF). Program ma objąć około 320 pacjentów w 47 ośrodkach w Chinach, a leczenie będzie prowadzone przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym jest roczna szybkość spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Rentosertib jest doustnym inhibitorem TNIK, którego cel molekularny i cząsteczkę wyłoniono z wykorzystaniem narzędzi sztucznej inteligencji. Lek pozostaje terapią eksperymentalną i nie został dotychczas dopuszczony do stosowania w leczeniu IPF.

Pierwszy pacjent otrzymał rentosertib w badaniu III fazy

Insilico Medicine poinformowało o podaniu pierwszej dawki rentosertibu pacjentowi uczestniczącemu w badaniu klinicznym III fazy GENESIS-IPF-3. Pierwsze podanie przeprowadzono w Peking Union Medical College Hospital, a tego samego dnia pierwszego chorego włączono również w Shanghai Pulmonary Hospital.

Badanie jest zarejestrowane pod numerami NCT07687459 oraz CTR20262475 i stanowi późną fazę rozwoju klinicznego rentosertibu, znanego wcześniej jako ISM001-055 lub INS018_055. Jego celem jest ocena, czy sygnał dotyczący czynności płuc obserwowany wcześniej w krótkim badaniu IIa można potwierdzić w znacznie większej populacji i podczas rocznego leczenia.

Głównym badaczem jest prof. Zuojun Xu z Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences. Współprowadzącymi badanie są Nanshan Zhong z Chinese Academy of Engineering oraz Chang Chen, President of Shanghai Pulmonary Hospital.

Jak zaprojektowano GENESIS-IPF-3?

GENESIS-IPF-3 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy porównującym doustny rentosertib podawany raz dziennie z placebo. Leczenie ma trwać 52 tygodnie. W rejestrze ClinicalTrials.gov jako zaślepione wskazano cztery grupy uczestniczące w procesie badawczym: pacjentów, personel sprawujący opiekę, badaczy oraz osoby oceniające punkty końcowe.

Podstawowym kryterium skuteczności będzie roczna szybkość spadku natężonej pojemności życiowej – FVC. Jest to szczególnie istotny punkt końcowy w IPF, ponieważ postępujące zmniejszanie FVC odzwierciedla utratę czynnego miąższu płucnego i progresję choroby.

FVC będzie oceniana w kolejnych punktach czasowych, a jednym z kluczowych wtórnych punktów końcowych jest czas do pierwszego zdarzenia oznaczającego progresję choroby. Według danych rejestrowych do takiego złożonego punktu zaliczane są między innymi względne zmniejszenie wartości należnej FVC o ponad 10%, ostre zaostrzenie IPF, hospitalizacja z przyczyn oddechowych lub zgon z przyczyn oddechowych.

Badacze planują ponadto oceniać zmianę ilościowo określanej rozległości włóknienia w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT), jakość życia za pomocą kwestionariuszy King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) i Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF), a także zmianę skorygowanej względem stężenia hemoglobiny zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO).

Kto może uczestniczyć w badaniu?

Według wpisu rejestrowego badanie obejmuje pacjentów w wieku co najmniej 40 lat z rozpoznaniem IPF potwierdzonym zgodnie z kryteriami diagnostycznymi oraz obrazem UIP lub prawdopodobnego UIP w HRCT. Wymagana jest między innymi FVC wynosząca co najmniej 45% wartości należnej oraz DLCO od co najmniej 25% do poniżej 80% wartości należnej.

Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest możliwość uczestnictwa zarówno chorych otrzymujących leczenie przeciwfibrotyczne, jak i osób nieleczonych nintedanibem lub pirfenidonem. W pierwszej sytuacji leczenie podstawowe musi być stabilne przez odpowiedni okres przed kwalifikacją i ma być kontynuowane po randomizacji. Osoby niewłączone do terapii nintedanibem lub pirfenidonem powinny natomiast pozostawać bez takiego leczenia w okresie poprzedzającym badanie i nie planować jego rozpoczęcia podczas udziału w próbie.

Czym jest rentosertib i dlaczego celem jest TNIK?

Rentosertib jest małocząsteczkowym inhibitorem TNIK – kinazy określanej jako TRAF2- and NCK-interacting kinase. Program rozwoju leku zwrócił szczególną uwagę środowiska naukowego, ponieważ TNIK został wytypowany jako potencjalny cel przeciwfibrotyczny za pomocą analizy danych biologicznych wspomaganej sztuczną inteligencją, a następnie narzędzia generatywne wykorzystano w procesie projektowania i optymalizacji cząsteczki.

W opublikowanych w „Nature Biotechnology” badaniach przedklinicznych opisano wykorzystanie platformy PandaOmics do identyfikowania potencjalnych celów terapeutycznych związanych z włóknieniem. Następnie platformę Chemistry42 wykorzystano w procesie projektowania małocząsteczkowych inhibitorów TNIK. W badaniach przedklinicznych INS018_055 wykazywał aktywność przeciwfibrotyczną w różnych modelach eksperymentalnych.

Nie oznacza to jednak, że sztuczna inteligencja samodzielnie „stworzyła lek” bez udziału klasycznego procesu badawczo-rozwojowego. Po etapach obliczeniowych konieczne były synteza związków, badania biochemiczne i komórkowe, optymalizacja chemii medycznej, badania na modelach zwierzęcych, ocena farmakokinetyki i toksykologii, a następnie kolejne fazy badań klinicznych.

Insilico Medicine określa rentosertib jako pierwszy kandydat terapeutyczny odkryty i rozwijany z wykorzystaniem generatywnej AI, który dotarł do III fazy badań klinicznych. Należy traktować to jako deklarację producenta opisującą historię własnego programu rozwojowego. Z klinicznego punktu widzenia kluczowe znaczenie ma obecnie nie sama metoda odkrycia cząsteczki, ale wynik randomizowanego badania III fazy.

Co rzeczywiście wykazało wcześniejsze badanie IIa?

Najważniejszym klinicznym uzasadnieniem przejścia do dalszego rozwoju rentosertibu były wyniki randomizowanego badania IIa opublikowanego w 2025 roku w „Nature Medicine”. Do badania zakwalifikowano 71 pacjentów z IPF. Otrzymywali placebo albo jeden z trzech schematów rentosertibu: 30 mg raz dziennie, 30 mg dwa razy dziennie lub 60 mg raz dziennie. Okres kontrolowanego leczenia trwał 12 tygodni.

W interpretacji tych wyników szczególnie ważne jest to, że pierwotnym celem badania IIa była ocena bezpieczeństwa i tolerancji. Skuteczność oceniana na podstawie zmian czynności płuc stanowiła cel wtórny. Nie było to zatem badanie zaprojektowane jako ostateczne potwierdzenie skuteczności rentosertibu w IPF.

Po 12 tygodniach średnia zmiana FVC w grupie placebo wynosiła -20,3 ml, przy 95% przedziale ufności od -116,1 do 75,6 ml. W grupie 30 mg raz na dobę średnia zmiana wynosiła -27,0 ml, w grupie 30 mg dwa razy na dobę +19,7 ml, natomiast w grupie 60 mg raz na dobę odnotowano średnią zmianę +98,4 ml, przy 95% przedziale ufności od 10,9 do 185,9 ml.

W badaniu IIa 55 z 71 uczestników ukończyło 12-tygodniowy okres kontrolowany placebo. Ograniczenia związane z niewielką liczebnością grup, krótkim czasem leczenia oraz brakującymi pomiarami FVC u części pacjentów są istotne przy interpretacji różnic między poszczególnymi schematami dawkowania.

Zwraca uwagę również analiza chorych otrzymujących jednocześnie standardowe leczenie przeciwfibrotyczne. Największą poprawę FVC obserwowano w podgrupie otrzymującej 60 mg rentosertibu raz dziennie bez równoczesnego nintedanibu lub pirfenidonu. Współautorzy publikacji zaznaczyli, że potencjalne interakcje z istniejącym leczeniem przeciwfibrotycznym wymagają dalszej oceny.

Bezpieczeństwo pozostaje jednym z kluczowych pytań

W badaniu IIa odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane pojawiające się podczas leczenia, był zbliżony między grupami i wynosił od około 71% w grupie placebo do około 83% w części grup leczonych rentosertibem. Jednocześnie zdarzenia uznane przez badaczy za związane z badanym leczeniem występowały częściej w grupach rentosertibu i ich odsetek zwiększał się wraz z dawką.

Wśród istotnych problemów obserwowanych w IIa znalazły się nieprawidłowości czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz, biegunka oraz hipokaliemia. Spośród 12 osób, które przerwały terapię z powodu zdarzeń niepożądanych, u siedmiu przyczyną było uszkodzenie lub zaburzenie czynności wątroby. Cztery z tych siedmiu osób otrzymywały jednocześnie nintedanib.

Autorzy publikacji wskazali zatem na potrzebę dalszego badania możliwych interakcji lekowych, w tym wpływu jednoczesnego stosowania standardowych leków przeciwfibrotycznych na toksyczność wątrobową, tolerancję ze strony przewodu pokarmowego oraz farmakokinetykę rentosertibu.

W grupie otrzymującej 60 mg rentosertibu raz dziennie wystąpiły także trzy ostre zaostrzenia IPF, wobec jednego przypadku w grupie placebo. Przy tak niewielkiej liczbie uczestników i 12-tygodniowym okresie obserwacji dane te nie pozwalają określić, czy różnica miała związek z leczeniem. Dłuższa III faza ma znacznie większą możliwość oceny tego rodzaju zdarzeń klinicznych.

To jeden z powodów, dla których rozpoczęcie III fazy nie powinno być interpretowane jako potwierdzenie skuteczności ani bezpieczeństwa. Jest to właśnie etap, którego zadaniem jest uzyskanie bardziej wiarygodnych danych potrzebnych do oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Jaką rolę odegrała sztuczna inteligencja i czego jeszcze nie można stwierdzić?

Historia rentosertibu jest interesująca także z metodologicznego punktu widzenia. W 2024 roku w „Nature Biotechnology” opisano drogę od wspomaganej AI identyfikacji TNIK jako potencjalnego celu przeciwfibrotycznego przez generatywne projektowanie cząsteczek aż do badań przedklinicznych i I fazy. W „Journal of Medicinal Chemistry” opublikowano natomiast szczegółową charakterystykę chemii medycznej inhibitorów TNIK prowadzącej do wyłonienia związku rozwijanego w IPF.

We wrześniu 2026 roku w „Nature Biotechnology” ukazała się również analiza danych proteomicznych pochodzących od 42 uczestników wcześniejszego badania IIa. Badacze zastosowali sześć proteomicznych tzw. zegarów biologicznego wieku. W grupach otrzymujących rentosertib modele te wskazywały przesunięcia w kierunku niższego przewidywanego wieku biologicznego w porównaniu z wartością wyjściową.

Wyniku tego nie należy jednak interpretować jako dowodu na „odmładzające” lub przeciwstarzeniowe działanie rentosertibu. Sami autorzy podkreślają, że na podstawie zastosowanych zegarów proteomicznych nie można jednoznacznie rozdzielić zmian wynikających ze zmniejszenia aktywności procesów chorobowych w IPF od zmian odnoszących się do biologicznego starzenia jako takiego. Analiza była eksploracyjna, obejmowała niewielką grupę i nie stanowi badania klinicznego terapii przeciwstarzeniowej.

Co istotne, badanie GENESIS-IPF-3 nie jest badaniem „długowieczności”. Jego podstawowym zadaniem pozostaje odpowiedź na klasyczne pytanie kliniczne: czy u chorych na IPF rentosertib może spowolnić utratę FVC w ciągu 52 tygodni przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Co wynik III fazy może oznaczać dla leczenia IPF?

Idiopatyczne włóknienie płuc jest przewlekłą, postępującą śródmiąższową chorobą płuc, w której włóknienie prowadzi do stopniowego pogarszania mechaniki oddychania i wymiany gazowej. Dostępne leczenie przeciwfibrotyczne może spowalniać progresję choroby, ale nie odtwarza prawidłowej architektury włókniejącego miąższu płucnego.

Dlatego nowe mechanizmy terapeutyczne pozostają ważnym kierunkiem badań. W przypadku rentosertibu szczególne znaczenie będzie miało ustalenie, czy zahamowanie TNIK daje dodatkowy i klinicznie istotny efekt przy długotrwałym leczeniu, czy może być bezpiecznie łączone z obecnym leczeniem przeciwfibrotycznym oraz czy wpływ obserwowany na FVC przekłada się na inne mierniki progresji IPF.

GENESIS-IPF-3 ma również oceniać zmiany w HRCT, DLCO, jakości życia i występowanie zdarzeń progresji choroby. Taki zestaw punktów końcowych pozwoli szerzej ocenić działanie terapii niż 12-tygodniowa próba IIa.

Według danych rejestrowych planowane zakończenie badania przypada na 2029 rok. Ostateczny harmonogram może się jednak zmieniać wraz z tempem rekrutacji i przebiegiem badania. Dopiero wyniki III fazy będą mogły stanowić podstawę do pełniejszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa rentosertibu oraz ewentualnych dalszych procedur rejestracyjnych.