Dlaczego niektóre komórki układu odpornościowego w alergicznej astmie pozostają trwale aktywne, nawet w środowisku, które w normalnych warunkach powinno być dla nich szkodliwe? Zespół z Universitätsklinikum Bonn (UKB) oraz Universität Bonn wykazał, że komórki te przeżywają wyłącznie dzięki uruchomieniu szczególnego mechanizmu ochrony antyoksydacyjnej. Zablokowanie tego mechanizmu prowadzi do wyraźnego osłabienia alergicznego stanu zapalnego w modelu mysim. Wyniki badań opublikowano w prestiżowym czasopiśmie naukowym „Immunity”.
W alergicznej astmie kluczową rolę w napędzaniu procesu zapalnego odgrywają komórki ILC2 oraz limfocyty Th2. Produkują one mediatory zapalne nasilające wytwarzanie śluzu oraz napływ kolejnych komórek odpornościowych do dróg oddechowych. Jednocześnie zapalne środowisko tkanki płucnej charakteryzuje się wysokim stężeniem wolnych kwasów tłuszczowych oraz cząsteczek oksydacyjnych – warunków, które dla większości komórek są wysoce toksyczne.
Badanie wykazało, że patogenne komórki ILC2 pobierają duże ilości wolnych kwasów tłuszczowych i wbudowują je w swoje błony komórkowe. Aby uniknąć ferroptozy, czyli zależnej od żelaza formy śmierci komórkowej indukowanej przez utlenione lipidy, komórki te silnie aktywują własne systemy antyoksydacyjne. Szczególną rolę odgrywają enzymy GPX4 oraz TXNRD1, które neutralizują toksyczne nadtlenki lipidów i umożliwiają dalsze przeżycie oraz proliferację komórek w wysoce stresującym środowisku zapalnym.
„Te komórki odpornościowe funkcjonują w środowisku, które w istocie jest dla nich toksyczne. Przeżywają jedynie dlatego, że w skrajny sposób aktywują własne programy ochronne” – wyjaśnia pierwsza autorka publikacji, Chantal Wientjens z Arbeitsgruppe Wilhelm w Institut für Chemie und Klinische Pharmakologie UKB, doktorantka Universität Bonn. „Nasze dane pokazują, że gdy celowo zakłócimy ten mechanizm ochronny, komórki tracą zdolność do podtrzymywania alergicznego stanu zapalnego”.
W celu przetestowania tej koncepcji zespół z Bonn zahamował szlak metaboliczny tioredoksyny przy użyciu substancji blokującej enzym TXNRD1. W modelach mysich prowadziło to do istotnego zmniejszenia liczby komórek ILC2 gromadzących się w płucach. W konsekwencji obserwowano spadek produkcji typowych cytokin typu 2, takich jak IL-5 i IL-13, redukcję liczby eozynofilów oraz zmniejszenie nadprodukcji śluzu. Całościowa reakcja alergiczna była wyraźnie słabsza.
Kierownik badania, prof. Christoph Wilhelm, kierownik katedry immunopatologii w Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie UKB oraz członek Exzellenzcluster ImmunoSensation² Universität Bonn, podkreśla: „Patogenne komórki odpornościowe typu 2 w zaskakującym stopniu polegają na swoim antyoksydacyjnym ‘kole ratunkowym’. Otwiera to możliwość bardzo precyzyjnej interwencji terapeutycznej – potencjalnie można byłoby hamować metabolizm nadaktywnych komórek odpornościowych bez globalnego osłabiania funkcji całego układu immunologicznego. To kierunek obiecujący, choć nadal znajdujemy się na wczesnym etapie badań”.
Praca ta po raz kolejny podkreśla ścisłe powiązania pomiędzy funkcją układu odpornościowego a metabolizmem komórkowym. Aby zachować aktywność w środowisku bogatym w lipidy i czynniki oksydacyjne, patogenne komórki ILC2 adaptują swój metabolizm w sposób niezwykle elastyczny, tworząc jednocześnie metaboliczną zależność, która czyni je podatnymi na ukierunkowaną interwencję terapeutyczną.
Zaangażowane instytucje i finansowanie
W badaniach uczestniczyły Universitätsklinikum Bonn, Exzellenzcluster ImmunoSensation² Universität Bonn oraz Sonderforschungsbereich (S)FB Metaflammation. Projekt był finansowany przez Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG).
Źródło: Immunity, Tolerance to ferroptosis facilitates lipid metabolism and pathogenic type 2 immunity in allergic airway inflammation
DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.11.018
