Długo działająca terapia wziewna w gruźlicy: skuteczniejsza ekspozycja płuc na ryfampicynę

Naukowcy z Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences na University at Buffalo opracowali nową, wziewną postać terapii przeciwgruźliczej, która w przyszłości może istotnie zmniejszyć obciążenie związane z obecnie stosowanym leczeniem.

Wyniki badania opublikowano online 14 stycznia w czasopiśmie Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Starszą autorką publikacji jest Jessica L. Reynolds, PhD, profesor w Jacobs School. Artykuł nosi tytuł: „Repeated Pulmonary Dosing of β-Glucan-Chitosan-PLGA Nanoparticles Controls Mycobacterium Tuberculosis in Mice”.

Praca opisuje opracowanie wziewnego, immunomodulującego oraz biokompatybilnego systemu nanocząstek, które enkapsulują ryfampicynę – jeden z najważniejszych leków w leczeniu gruźlicy.

„Gruźlica wciąż jest jedną z najbardziej śmiertelnych chorób zakaźnych na świecie, mimo że można ją wyleczyć. Leczenie trwa wiele miesięcy i obejmuje wiele leków, które mogą powodować poważne działania niepożądane” – podkreśla Reynolds. „Z tego powodu wielu pacjentów ma trudności z dokończeniem terapii, co prowadzi do niepowodzenia leczenia i do lekoopornej gruźlicy”.

Potencjał: mniej działań niepożądanych i rzadsze dawkowanie

Ryfampicyna jest lekiem skutecznym, ale – jak zauważają autorzy – jej doustne stosowanie ma dwa główne ograniczenia:

1. Może uszkadzać wątrobę (hepatotoksyczność).
2. Do płuc dociera niewystarczająca ilość leku, mimo że to właśnie w płucach bytują bakterie gruźlicy.

Aby rozwiązać te problemy, zespół badawczy opracował sposób dostarczania ryfampicyny bezpośrednio do płuc drogą inhalacji, zamiast podawania jej w tabletkach. W tym celu lek „zapakowano” do nanocząstek zaprojektowanych tak, by mogły być wdychane.

Profesor Hilliard L. Kutscher, PhD, wyjaśnia, że nanocząstki:

• mają biodegradowalny rdzeń, który zawiera ryfampicynę,
• są pokryte zewnętrzną warstwą ułatwiającą przyleganie do makrofagów,
• zawierają na powierzchni naturalną cząsteczkę, która jednocześnie poprawia wychwyt przez komórki odpornościowe i wzmacnia aktywność immunologiczną.

„Te cząstki są specjalnie zaprojektowane tak, aby trafiały bezpośrednio do płuc i były pobierane przez płucne komórki odpornościowe – makrofagi – w których bakterie gruźlicy się ukrywają” – dodaje Kutscher. „Zaprojektowano je tak, aby powoli uwalniały ryfampicynę w czasie, stymulowały układ odpornościowy do skuteczniejszej walki z gruźlicą oraz ograniczały ekspozycję reszty organizmu na lek, co zmniejsza działania niepożądane”.

Ponieważ lek – w tej formie podania – dłużej utrzymuje się w płucach, autorzy sugerują, że w przyszłości leczenie mogłoby wymagać zaledwie jednego podania tygodniowo, zamiast codziennego dawkowania.

Skuteczniejsze dostarczanie leku do płuc

W badaniu zastosowano dwa różne mysie modele gruźlicy:

• model odzwierciedlający typowe zakażenie płuc w przebiegu gruźlicy,
• oraz drugi, cięższy model, który bliżej przypomina ludzkie uszkodzenia płuc w gruźlicy i jest trudniejszy do leczenia.

Celem było sprawdzenie, czy wziewne nanocząstki podawane raz w tygodniu działają równie dobrze – lub lepiej – niż codzienna doustna ryfampicyna w ograniczaniu liczby Mycobacterium tuberculosis.

„Zastosowanie obu modeli sprawia, że wyniki są bardziej wiarygodne i bardziej istotne w odniesieniu do choroby człowieka” – zaznacza Reynolds.

Badanie wykazało, że terapia nanocząstkami podawanymi wziewnie dostarczała ryfampicynę do płuc znacznie efektywniej.

„W porównaniu z codziennym przyjmowaniem ryfampicyny doustnie, nanocząstki podawane wziewnie utrzymywały wyższe stężenia leku w płucach przez znacznie dłuższy czas – nawet do tygodnia po pojedynczej dawce” – wyjaśnia Reynolds.

Bezpieczeństwo pracy z prątkiem gruźlicy: laboratorium BSL-3

Wszystkie eksperymenty z udziałem Mycobacterium tuberculosis przeprowadzono w certyfikowanym laboratorium o poziomie bezpieczeństwa biologicznego Biosafety Level 3 (BSL-3), będącym standardem wymaganym w badaniach nad gruźlicą w skali kraju. Tego typu obiekty funkcjonują zgodnie z przepisami federalnymi, stanowymi i instytucjonalnymi i obejmują m.in.:

• kontrolowany dostęp,
• specjalistyczne systemy wentylacyjne,
• sterylizację,
• oraz inne zwalidowane procedury bezpieczeństwa.

Znaczenie kliniczne: uproszczenie terapii gruźlicy

Reynolds podkreśla, że wyniki wskazują na potencjał długo działających leków wziewnych w uproszczeniu terapii gruźlicy.

„Zmniejszenie częstości leczenia mogłoby poprawić przestrzeganie terapii, zmniejszyć działania niepożądane i uczynić opiekę nad chorymi na gruźlicę bardziej dostępną na całym świecie” – wskazuje. „Uzyskane wyniki wspierają dalszy rozwój wziewnych, długo działających terapii przeciwgruźliczych jako obiecującej strategii poprawy wyników leczenia i ograniczenia globalnego wpływu gruźlicy”.

Kolejny etap badań ma dotyczyć tego, w jaki sposób opracowany system nanocząstek może zostać zintegrowany z innymi standardowymi antybiotykami przeciwgruźliczymi w ramach terapii skojarzonej, która jest podstawą leczenia gruźlicy.

Korzyści potencjalnie wykraczające poza gruźlicę

Patrick O. Kenney, MD, clinical assistant professor of pediatrics i współautor pracy, wskazuje, że możliwe korzyści zdrowia publicznego mogą dotyczyć również innych zakażeń płucnych.

„Ryfampicyna nie jest wyłącznie lekiem przeciwgruźliczym; to także kluczowy lek w innych ciężkich zakażeniach płuc wywoływanych przez prątki niegruźlicze, takie jak Mycobacterium kansasii oraz Mycobacterium xenopi, które są coraz częściej rozpoznawane w USA” – podkreśla Kenney. „Zakażenia te często dotyczą osób z przewlekłą chorobą płuc i mogą być trudne do leczenia”.

Kenney zauważa również, że ukierunkowane dostarczanie leku do płuc mogłoby potencjalnie rozwiązać wieloletni problem interakcji lekowych.

„Jednym z głównych ograniczeń ryfampicyny jest to, że podawana doustnie silnie aktywuje enzymy wątrobowe, co zmniejsza skuteczność innych ważnych antybiotyków, takich jak azytromycyna i klarytromycyna, które są podstawą terapii płucnej choroby wywołanej przez kompleks Mycobacterium avium/intracellulare (MAC)” – wyjaśnia. „Z powodu tej interakcji ryfampicyna jest często unikana, nawet gdy mogłaby być pomocna”.

Natomiast dostarczenie ryfampicyny bezpośrednio do płuc – zamiast ogólnoustrojowo – może umożliwić uzyskanie wysokich stężeń leku w miejscu zakażenia, przy jednoczesnym ograniczeniu stężeń we krwi, co mogłoby zmniejszyć ryzyko szkodliwych interakcji lek–lek.

„To otwiera drogę do skuteczniejszego wykorzystania ryfampicyny w szerszym zakresie płucnych chorób wywoływanych przez prątki – nie tylko w gruźlicy” – podsumowuje.

Źródło: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Repeated pulmonary dosing of β-glucan-chitosan-PLGA nanoparticles controls Mycobacterium tuberculosis in mice
DOI: http://dx.doi.org/10.1128/aac.01480-25