Molekularny przełącznik w DNA prątków gruźlicy – nowe podejście do walki z opornością na antybiotyki
Bakterie wywołujące gruźlicę (TB) mogą posiadać „przełącznik włącz/wyłącz”, który pozwala im zatrzymywać i wznawiać wzrost – wynika z najnowszych badań przeprowadzonych przez naukowców z University of Surrey i University of Oxford. Odkrycie to może tłumaczyć, dlaczego leczenie gruźlicy antybiotykami jest tak trudne, a także utorować drogę do opracowania skuteczniejszych terapii.
W badaniu opublikowanym w The EMBO Journal, naukowcy pokazali, że Mycobacterium tuberculosis wykorzystuje odwracalny proces zwany ADP-rybozylacją do modyfikacji swojego DNA, co umożliwia kontrolę nad replikacją i aktywnością genów. Jest to pierwszy przypadek, kiedy tego rodzaju modyfikacja DNA została powiązana z regulacją kluczowych procesów biologicznych, takich jak ekspresja genów i kopiowanie DNA, w jakimkolwiek organizmie.
Profesor Graham Stewart z University of Surrey, współautor badania, skomentował:
„Odkryliśmy sposób, w jaki Mycobacterium tuberculosis może spowolnić swój wzrost, co potencjalnie umożliwia mu ukrycie się przed odpowiedzią immunologiczną i zwiększa oporność na antybiotyki. Wykazując, że ADP-rybozylacja DNA może kontrolować zarówno replikację, jak i ekspresję genów, zidentyfikowaliśmy nową warstwę regulacji, która może być kluczowa dla zrozumienia, dlaczego bakteria ta jest tak trudna do wyeliminowania. Jeżeli uda nam się ukierunkować terapię na ten proces, możemy znacznie zwiększyć skuteczność leczenia, zwłaszcza w odniesieniu do form wolno rosnących lub uśpionych.”
Badanie skupiło się na dwóch enzymach: DarT, który przyłącza grupę ADP-rybozy do DNA, oraz DarG, który ją usuwa. Aktywność DarT blokuje kopiowanie DNA i podział komórkowy. Gdy DarG usuwa znacznik, wzrost bakterii zostaje wznowiony. Taki mechanizm start-stop może wspierać przetrwanie bakterii w trudnych warunkach i zwiększać ich odporność podczas przewlekłych infekcji.
Aby lepiej zrozumieć działanie tego molekularnego przełącznika, naukowcy zastosowali technikę interferencji CRISPR (CRISPRi), by selektywnie zmniejszyć poziomy DarG. Pozwoliło to DarT działać bez ograniczeń, co doprowadziło do nagromadzenia modyfikacji DNA i zahamowania wzrostu bakterii. Następnie wykorzystano technikę ADPr-Seq do mapowania miejsc modyfikacji w genomie, a także obrazowanie komórek na żywo i sekwencjonowanie RNA, by prześledzić zmiany w replikacji DNA, podziale komórkowym i ekspresji genów. Zastosowane metody pozwoliły wykazać, jak ADP-rybozylacja wpływa na zdolność bakterii do przetrwania w warunkach stresowych.
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), gruźlica powoduje rocznie śmierć około 1,25 miliona osób na całym świecie. W 2023 roku około 10,8 miliona ludzi zachorowało na gruźlicę.
Źródło: The EMBO Journal
