Naukowcy z Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) opracowali nową, obiecującą substancję badawczą o potencjale terapeutycznym wobec bakterii wywołujących gruźlicę. W warunkach laboratoryjnych zespół zsyntetyzował związek, który hamuje produkcję energii w komórkach patogenu, prowadząc do jego obumarcia. Choć podobny mechanizm działania wykazują już stosowane leki, narastająca oporność prątków gruźlicy znacząco ogranicza ich skuteczność. Wyniki badań, prowadzonych we współpracy z ośrodkami naukowymi z Niemiec, Stanów Zjednoczonych i Kanady, opublikowano w czasopiśmie Journal of Medicinal Chemistry.
Gruźlica pozostaje jedną z najpoważniejszych chorób zakaźnych na świecie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) tylko w 2024 roku odnotowano około ośmiu milionów nowych zachorowań oraz ponad milion zgonów. „Zakażenie płuc wywołane przez Mycobacterium tuberculosis często kończy się śmiercią, jeśli nie zostanie wdrożone leczenie z użyciem leków przeciwprątkowych” – podkreśla dr Adrian Richter z Institut für Pharmazie MLU, od lat zajmujący się badaniami nad nowymi substancjami czynnymi przeciwko mykobakteriom.
Jednym z kluczowych leków stosowanych obecnie w terapii gruźlicy jest bedakwilina, podawana pacjentom zgodnie z restrykcyjnymi schematami leczenia trwającymi wiele miesięcy. Substancja ta hamuje aktywność syntazy ATP prątków – złożonego enzymu odpowiedzialnego za wytwarzanie energii w komórce bakteryjnej. Zablokowanie tego enzymu prowadzi do śmierci patogenu. Problemem klinicznym staje się jednak fakt, że mimo relatywnie krótkiego okresu stosowania obserwuje się już narastanie oporności Mycobacterium tuberculosis na bedakwilinę.
Zespół kierowany przez dr. Richtera opracował nowy związek chemiczny, który również oddziałuje na syntazę ATP, lecz wiąże się z innym miejscem tego enzymu niż bedakwilina. Chemiczną podstawę tej grupy substancji stanowią amidowe pochodne kwasu kwadratowego (Quadratsäureamide). Ich charakterystyczna, kwadratowa struktura umożliwia precyzyjne modyfikowanie właściwości cząsteczki poprzez włączanie różnych grup chemicznych. Choć badania nad tymi związkami trwają od kilku lat, wcześniejsze pochodne cechowały się niestabilnością metaboliczną oraz toksycznością wobec komórek gospodarza, co wykluczało ich zastosowanie terapeutyczne.
Badana substancja oznaczona kodem PRP020 pozbawiona jest tych ograniczeń. Spośród wielu wariantów zsyntetyzowanych w ramach projektu na MLU to właśnie PRP020 wykazał najbardziej korzystny profil farmakologiczny. Testy przeprowadzone zarówno na hodowlach prątków gruźlicy, jak i na izolowanych enzymach syntazy ATP potwierdziły jego wysoką aktywność biologiczną. Dodatkowe badania wykazały brak toksyczności wobec komórek ssaczych oraz powolny metabolizm przez enzymy wątrobowe, co stanowi istotną przesłankę do dalszego rozwoju przedklinicznego. Projekt realizowano we współpracy z Leibniz Lungenzentrum Borstel, Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland oraz innymi ośrodkami naukowymi w Niemczech, USA i Kanadzie.
Po zakończeniu etapu badań laboratoryjnych planowane jest przejście do badań w modelach zwierzęcych, które pozwolą ocenić zachowanie substancji w żywym organizmie, jej farmakokinetykę oraz bezpieczeństwo stosowania. Dopiero po uzyskaniu tych danych możliwe będzie rozważenie badań klinicznych z udziałem pacjentów. Jak podkreśla dr Richter, opracowanie nowego leku to proces wieloetapowy, długotrwały i kosztowny, którego końcowy etap realizowany jest przez przemysł farmaceutyczny.
Nowe substancje oparte na pochodnych kwasu kwadratowego mogą mieć zastosowanie nie tylko w terapii gruźlicy. Zespół badawczy analizuje również ich aktywność wobec innych mykobakterii, w tym Mycobacterium avium, naturalnie opornego na wiele substancji przeciwbakteryjnych. Patogen ten często kolonizuje drogi oddechowe pacjentów z mukowiscydozą, prowadząc do ciężkich uszkodzeń tkanki płucnej. Choć dotychczasowe efekty są słabsze niż w przypadku Mycobacterium tuberculosis, strategia ukierunkowana na syntazę ATP mykobakterii pozostaje obiecującym kierunkiem badań.
Projekt był finansowany przez Deutsche Forschungsgemeinschaft, Gates Foundation, Canadian Institutes of Health Research w ramach programu Canada Research Chairs Program, stypendium Hospital for Sick Children oraz Deutsches Zentrum für Infektionsforschung.
Źródło: Journal of Medicinal Chemistry, Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Mono- and Diamino-Substituted Squaramide Derivatives as Potent Inhibitors of Mycobacterial Adenosine Triphosphate (ATP) Synthase
DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02284
