Odkryto molekularny przełącznik prątka gruźlicy. Nowy cel dla przyszłych leków
Badacze z pięciu ośrodków naukowych opisali białko VadK kontrolujące metabolizm i zjadliwość Mycobacterium tuberculosis
Naukowcy z University of Surrey zidentyfikowali nieznane wcześniej białko regulatorowe, które działa jak molekularny „przełącznik sterujący”, umożliwiając Mycobacterium tuberculosis wykorzystywanie kluczowych źródeł energii podczas zakażenia. Odkrycie ujawnia nowy, potencjalnie podatny na terapię element biologii prątka gruźlicy i może otworzyć drogę do opracowania nowej klasy leków przeciwgruźliczych.
W artykule:
- Nowo odkryty regulator metabolizmu prątka gruźlicy
- Jak enzym VadK kontroluje wykorzystanie źródeł energii
- Znaczenie odkrycia dla zjadliwości Mycobacterium tuberculosis
- Ewolucja zwykłego enzymu w wyspecjalizowany regulator
- Możliwości opracowania nowych leków przeciwgruźliczych
- Dlaczego odkrycie może mieć znaczenie również dla innych bakterii chorobotwórczych
Zwykły enzym okazał się molekularnym przełącznikiem
Naukowcy z University of Surrey, we współpracy z badaczami z Imperial College London, University of Birmingham, Indian Institute of Science oraz University of California Irvine, opisali białko pełniące funkcję molekularnego „przełącznika”, które kontroluje zdolność Mycobacterium tuberculosis do korzystania z kluczowych źródeł energii niezbędnych podczas zakażenia organizmu człowieka.
Odkrycie wskazuje na nowy punkt podatności prątka gruźlicy, który w przyszłości może zostać wykorzystany jako cel terapii przeciwbakteryjnej.
Gruźlica pozostaje jedną z najgroźniejszych chorób zakaźnych świata. Według danych przytoczonych przez autorów około 25% populacji świata jest zakażonych latentnie prątkiem gruźlicy. W samym 2023 roku odnotowano ponad 11 milionów aktywnych zachorowań oraz około 1,3 miliona zgonów.
Gruźlica nadal stanowi ogromne wyzwanie zdrowotne
Jednym z najważniejszych czynników sukcesu ewolucyjnego Mycobacterium tuberculosis jest wyjątkowa elastyczność metaboliczna. Bakteria potrafi wykorzystywać bardzo różnorodne związki chemiczne obecne wewnątrz organizmu gospodarza jako źródła energii oraz materiał budulcowy.
Ta zdolność pozwala jej przetrwać przez wiele miesięcy lub nawet lat w organizmie człowieka, unikając eliminacji przez układ odpornościowy i utrzymując przewlekłe zakażenie.
Zdaniem autorów pracy właśnie mechanizmy regulujące metabolizm bakterii stają się obecnie jednymi z najbardziej obiecujących celów nowych terapii.
VadK – regulator, który zmienił swoją funkcję
Wykorzystując zaawansowane analizy biochemiczne oraz analizy systemowe, badacze zidentyfikowali wcześniej nieopisywane białko nazwane Virulence Associated DiKinase (VadK).
VadK odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu składników odżywczych, w tym związków niezbędnych do przeżycia bakterii w organizmie gospodarza. Jednocześnie okazało się, że białko jest konieczne do rozwoju pełnej zjadliwości prątka gruźlicy.
VadK nie jest klasycznym enzymem metabolicznym. Pełni funkcję regulatora kontrolującego dostęp bakterii do szlaków metabolicznych odpowiedzialnych za pozyskiwanie energii podczas zakażenia. Zaburzenie działania tego białka znacząco ogranicza zdolność Mycobacterium tuberculosis do wywoływania choroby.
Enzym przeszedł niezwykłą ewolucję
Jak wyjaśnia współautor pracy dr Tom Mendum z University of Surrey, VadK wyewoluował z klasycznego enzymu metabolicznego – fosforanowej dikinazy pirogronianowej (pyruvate phosphate dikinase).
W toku ewolucji białko utraciło swoją pierwotną funkcję enzymatyczną i przekształciło się w wyspecjalizowany regulator, który steruje metabolizmem podczas zakażenia.
Jest to przykład tzw. ewolucyjnego przeprogramowania białka, w którym istniejący enzym zostaje przystosowany do pełnienia zupełnie nowej funkcji biologicznej.
Zmiana funkcji istniejących białek jest jednym z najważniejszych mechanizmów ewolucji bakterii. Pozwala organizmom stosunkowo szybko nabywać nowe cechy zwiększające przeżywalność i zjadliwość bez konieczności tworzenia całkowicie nowych genów.
VadK kontroluje cykl metylocytrynianowy
Badanie wykazało, że VadK odpowiada za regulację tzw. cyklu metylocytrynianowego (methylcitrate cycle). Szlak ten umożliwia bakteriom efektywne wykorzystanie propionianu oraz produktów rozpadu lipidów jako źródła energii.
Dla Mycobacterium tuberculosis ma to szczególne znaczenie, ponieważ podczas zakażenia bakteria w dużym stopniu korzysta z lipidów gospodarza jako podstawowego paliwa metabolicznego.
Zaburzenie funkcjonowania VadK prowadzi do utraty zdolności prawidłowego wykorzystywania tych związków, co ogranicza przeżywalność bakterii oraz jej zdolność do wywoływania choroby.
Podobne białka mogą występować u wielu patogenów
Badacze przeprowadzili również analizy filogenetyczne obejmujące liczne gatunki bakterii.
Wyniki sugerują, że białka przypominające VadK powstawały niezależnie wielokrotnie podczas ewolucji różnych patogenów.
Może to oznaczać, że podobne regulatory odpowiadają za zjadliwość również innych bakterii wywołujących choroby zakaźne.
Jeżeli hipoteza ta zostanie potwierdzona, VadK i pokrewne białka mogą stać się uniwersalnym celem przyszłych antybiotyków o nowym mechanizmie działania.
Rosnąca oporność bakterii na antybiotyki sprawia, że poszukiwanie nowych celów molekularnych należy obecnie do najważniejszych kierunków badań nad lekami przeciwbakteryjnymi. Regulatory metabolizmu, takie jak VadK, stanowią jedną z najbardziej obiecujących grup potencjalnych celów terapeutycznych.
Znaczenie odkrycia dla przyszłych terapii
Odkrycie pokazuje, że kontrola metabolizmu prątka gruźlicy może być równie ważna jak blokowanie klasycznych procesów biosyntezy ściany komórkowej czy syntezy białek, będących celem większości obecnie stosowanych leków przeciwgruźliczych.
Autorzy podkreślają, że zrozumienie funkcji VadK pozwala lepiej poznać mechanizmy odpowiedzialne za przetrwanie bakterii w organizmie człowieka oraz wskazuje nowy kierunek poszukiwania terapii przeciwgruźliczych, które mogłyby skuteczniej zwalczać zakażenia i ograniczać rozwój oporności na antybiotyki.
Badanie ujawnia nieznany wcześniej regulator metabolizmu prątka gruźlicy – VadK – który pełni rolę molekularnego przełącznika kontrolującego dostęp bakterii do źródeł energii podczas zakażenia. Odkrycie dostarcza nowej wiedzy o biologii Mycobacterium tuberculosis i wskazuje potencjalny cel dla przyszłych leków przeciwgruźliczych oraz być może również terapii skierowanych przeciwko innym bakteriom chorobotwórczym.
Źródło: EMBO Reports, Mycobacterium tuberculosis VadK is required for the regulation of the methylcitrate cycle and virulence
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s44319-026-00818-0
