W pracy opublikowanej w Journal of Clinical Investigation zespół badawczy z Johns Hopkins Medicine oraz Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health przedstawił wyniki opracowania terapeutycznej donosowej szczepionki DNA przeciw gruźlicy (TB). Preparat oparty jest na fuzji dwóch genów i ma na celu ukierunkowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko tzw. bakteryjnym „persisterom” – subpopulacji prątków zdolnych do przetrwania długotrwałej antybiotykoterapii i odpowiedzialnych za nawroty choroby.
Gruźlica, będąca jednym z najstarszych znanych ludzkości schorzeń zakaźnych (szacunkowo od co najmniej 6000 lat), pozostaje istotnym globalnym problemem zdrowotnym. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) około jedna czwarta populacji świata – czyli blisko 2 miliardy ludzi – jest zakażona latentnie, bezobjawowo. W samym 2024 roku ponad 10 milionów osób rozwinęło aktywną postać choroby, a liczba zgonów osiągnęła 1,2 miliona. Tym samym gruźlica pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów spośród pojedynczych chorób zakaźnych.
Rola szczepionek terapeutycznych w leczeniu gruźlicy
W ostatnich latach WHO podkreśla potrzebę opracowania szczepionek terapeutycznych stosowanych równolegle z farmakoterapią przeciwprątkową. Celem takiego podejścia jest skrócenie czasu leczenia oraz poprawa skuteczności terapii, szczególnie w kontekście narastającego problemu oporności na leki i trudności w utrzymaniu długotrwałych schematów wielolekowych.
Nowa szczepionka opracowana w Johns Hopkins wpisuje się w tę strategię, wykazując potencjał jako uzupełnienie standardowego leczenia.
Mechanizm działania szczepionki DNA
Jak wyjaśnia główna autorka badania, dr Styliani Karanika z Johns Hopkins Center for Tuberculosis Research, szczepionka opiera się na fuzji genów relMtb oraz Mip3α i jest podawana donosowo, co umożliwia wykorzystanie kilku kluczowych mechanizmów biologicznych.
Po pierwsze, gen relMtb koduje białko RelMtb, które umożliwia prątkom gruźlicy przechodzenie w stan przetrwały w niesprzyjających warunkach, takich jak działanie antybiotyków, niedotlenienie czy niedobór składników odżywczych. Jest to kluczowy mechanizm odpowiedzialny za trudności terapeutyczne.
Po drugie, połączenie relMtb z genem Mip3α generuje sygnał chemotaktyczny przyciągający niedojrzałe komórki dendrytyczne – kluczowe elementy układu odpornościowego, które prezentują antygeny limfocytom T i inicjują odpowiedź immunologiczną.
Po trzecie, donosowa droga podania kieruje odpowiedź immunologiczną bezpośrednio do błony śluzowej dróg oddechowych, czyli miejsca pierwotnej infekcji. Prowadzi to do powstania zarówno lokalnej, jak i ogólnoustrojowej odporności, ze szczególnym uwzględnieniem trwałej odpowiedzi limfocytów T w płucach.
Wyniki badań przedklinicznych
W modelu mysim zastosowanie szczepionki w połączeniu z leczeniem pierwszego rzutu przyspieszało eliminację bakterii, zmniejszało stan zapalny w płucach oraz zapobiegało nawrotom choroby po zakończeniu terapii. Co istotne, szczepionka zwiększała także skuteczność skojarzonej terapii lekami bedakilina, pretomanid i linezolid, sugerując potencjalne zastosowanie w leczeniu gruźlicy lekoopornej.
Badania wykazały również zwiększoną rekrutację i aktywację komórek dendrytycznych oraz lepszą organizację interakcji między komórkami dendrytycznymi a limfocytami T w tkance płucnej. Zaobserwowano trwałą odpowiedź immunologiczną zależną od antygenu, obejmującą zarówno limfocyty CD4, jak i CD8, zarówno lokalnie, jak i systemowo.
Dane z badań na naczelnych
W badaniach na makakach rezus szczepionka indukowała mierzalną odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko gruźlicy, zarówno we krwi, jak i w drogach oddechowych. Charakter tej odpowiedzi był zbliżony do obserwowanego u myszy efektu redukcji obciążenia bakteryjnego w płucach.
Odpowiedź immunologiczna utrzymywała się przez co najmniej sześć miesięcy, co wskazuje na potencjalną trwałość działania szczepionki. Należy jednak podkreślić, że w tym modelu nie oceniano bezpośrednio skuteczności ochronnej w warunkach ekspozycji na zakażenie.
Znaczenie translacyjne i dalsze kierunki badań
Autorzy podkreślają, że konieczne są dalsze badania przedkliniczne przed rozpoczęciem badań klinicznych u ludzi. Uzyskane wyniki stanowią jednak istotny pomost translacyjny pomiędzy modelami zwierzęcymi a przyszłymi zastosowaniami klinicznymi.
Badanie wspiera również koncepcję immunoterapii ukierunkowanej na formy przetrwałe prątków gruźlicy, co stanowi alternatywę dla strategii opartych wyłącznie na antybiotykach eliminujących bakterie aktywnie namnażające się.
Szczepionki DNA, dzięki swojej stabilności i możliwości efektywnej produkcji, mogą w przyszłości stanowić praktyczne rozwiązanie w globalnej walce z gruźlicą – szczególnie w regionach o ograniczonych zasobach.
Źródło: Journal of Clinical Investigation, Therapeutic intranasal DNA fusion vaccine targeting relMtb enhances host immunity against tuberculosis
DOI: https://doi.org/10.1172/JCI196648
