Kinaza p38 MAPK powiązana z epigenetyczną aktywacją genów włóknienia w starzejących się fibroblastach płucnych

Nowa praca naukowa, opublikowana 3 marca 2026 r. w 18. tomie czasopisma „Aging-US”, opisuje mechanizmy molekularne prowadzące do utrzymującej się aktywacji genów odpowiedzialnych za włóknienie płuc. Artykuł zatytułowany „P38 MAPK is involved in epigenetic regulation of fibrotic genes in replication induced senescence in lung fibroblasts” analizuje rolę kinazy p38 MAPK w regulacji epigenetycznej procesów włóknienia w starzejących się fibroblastach płucnych.

Badanie prowadzone przez Shan Zhu, pod kierunkiem autora korespondencyjnego Yan Y Sanders z Department of Biomedical and Translational Sciences, Eastern Virginia Medical School (Macon & Joan Brock Virginia Health Sciences at Old Dominion University), koncentruje się na mechanizmach odpowiedzialnych za utrzymującą się ekspresję genów profibrotycznych w warunkach starzenia replikacyjnego ludzkich fibroblastów płucnych. Analizie poddano zarówno linie komórkowe fibroblastów płucnych IMR90, jak i pierwotne fibroblasty pochodzące od pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF).

Rola kinazy p38 MAPK w aktywacji genów włóknienia Autorzy wykorzystali fibroblasty IMR90 na różnych etapach podziałów komórkowych (niski i wysoki wskaźnik podwojeń populacji, ang. population-doubling level, PDL) oraz pierwotne fibroblasty IPF. Wykazano, że transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) indukuje ekspresję genów profibrotycznych, takich jak α-SMA oraz Col3A1, zarówno w młodych komórkach, jak i w komórkach znajdujących się na granicy starzenia replikacyjnego.

Jednocześnie fibroblasty o wysokim poziomie PDL – czyli komórki bliskie starzeniu lub już starzejące się – wykazywały charakterystyczną odpowiedź sygnałową: opóźnioną, lecz utrzymującą się aktywację p38 MAPK w odpowiedzi na stymulację TGF-β1. Wskazuje to, że wraz ze starzeniem komórek zmienia się dynamika sygnalizacji stresowej regulującej procesy włóknienia.

Mechanizm epigenetyczny aktywacji genów profibrotycznych Kluczowym elementem badania była analiza epigenetycznych mechanizmów regulujących ekspresję genów włóknienia. Zastosowanie farmakologicznego inhibitora p38 MAPK (SB202190) prowadziło do wyraźnego zahamowania transkrypcji genów profibrotycznych.

Jednocześnie obserwowano zmniejszenie wzbogacenia acetylacji histonu H4 w pozycji lizyny 16 (H4K16ac) w regionach promotorowych genów α-SMA oraz Col3A1. Wyniki te sugerują, że sygnalizacja p38 MAPK wpływa na ekspresję genów włóknienia poprzez epigenetyczną modyfikację chromatyny, która utrwala aktywny stan transkrypcyjny tych genów.

Autorzy interpretują te dane jako dowód na istnienie mechanizmu łączącego sygnalizację stresową z epigenetyczną regulacją ekspresji genów odpowiedzialnych za proces włóknienia.

Znaczenie dla patogenezy idiopatycznego włóknienia płuc Uzyskane wyniki mają istotne znaczenie dla zrozumienia patogenezy idiopatycznego włóknienia płuc. IPF jest chorobą, w której kluczową rolę odgrywa utrzymująca się aktywacja fibroblastów oraz ich starzenie komórkowe. Te dwa zjawiska prowadzą do nadmiernej produkcji składników macierzy zewnątrzkomórkowej i postępującego włóknienia tkanki płucnej.

Badanie sugeruje, że kinaza p38 MAPK może stanowić ważny punkt regulacyjny utrzymujący aktywność programu profibrotycznego poprzez mechanizmy epigenetyczne. W konsekwencji farmakologiczne hamowanie p38 MAPK może stanowić potencjalną strategię terapeutyczną w leczeniu chorób włóknieniowych związanych z wiekiem, w tym IPF.

Metody zastosowane w badaniu W celu potwierdzenia uzyskanych obserwacji badacze zastosowali kilka komplementarnych metod analitycznych, w tym:

• analizę ekspresji białek metodą Western blot,
• ocenę poziomu transkryptów genów przy użyciu RT-qPCR,
• analizę epigenetyczną z wykorzystaniem ChIP (chromatin immunoprecipitation) w celu oceny poziomu acetylacji H4K16 w regionach promotorowych genów.

Włączenie do badań pierwotnych fibroblastów pochodzących od pacjentów z IPF zwiększa translacyjną wartość wyników i sugeruje ich potencjalną użyteczność kliniczną.

Kierunki dalszych badań Autorzy wskazują kilka kluczowych obszarów wymagających dalszych badań. W szczególności konieczne jest:

• zidentyfikowanie sygnałów na wcześniejszych etapach szlaku (ang. upstream), które podtrzymują aktywność p38 MAPK w fibroblastach znajdujących się na granicy starzenia komórkowego,
• dokładne zmapowanie zdarzeń epigenetycznych na poziomie chromatyny, które utrzymują acetylację H4K16 w regionach promotorowych genów włóknienia,
• przeprowadzenie badań in vivo w modelach zwierzęcych włóknienia płuc związanego z wiekiem,
• ocena potencjalnych terapii łączących inhibitory kinaz z modulatorami epigenetycznymi, które mogłyby przywracać zdolność regeneracji tkanki bez zaburzania fizjologicznych procesów naprawczych.

Wyniki sugerują, że interakcja pomiędzy sygnalizacją kinaz stresowych a epigenetyczną regulacją ekspresji genów może odgrywać kluczową rolę w utrzymywaniu patologicznego programu włóknienia w starzejących się komórkach płucnych.

Źródło: Aging-US, P38 MAPK is involved in epigenetic regulation of fibrotic genes in replication induced senescence in lung fibroblasts
DOI: http://dx.doi.org/10.18632/aging.206357