Nowa opcja terapeutyczna w idiopatycznym włóknieniu płuc

Śródmiąższowe choroby płuc (Interstitial Lung Diseases – ILD) stanowią grupę rzadkich schorzeń, które mogą mieć bardzo zróżnicowane przyczyny – od ekspozycji na pyły i promieniowanie, poprzez procesy zapalne, aż po czynniki o nieznanej etiologii. Wspólną cechą tych chorób jest postępujące włóknienie tkanki płucnej, prowadzące do utraty jej elastyczności i pogorszenia wymiany gazowej.

Początkowo chorzy odczuwają duszność wysiłkową lub suchy, przewlekły kaszel. Wraz z postępem choroby tolerancja wysiłku stopniowo się pogarsza, a w zaawansowanym stadium chorzy są zdolni jedynie do minimalnej aktywności fizycznej. U większości pacjentów przyczyną zgonu są powikłania wynikające z nasilonego włóknienia płuc, często w postaci ostrych zaostrzeń wymagających hospitalizacji.

Idiopatyczne włóknienie płuc jako szczególnie agresywna postać ILD

Jedną z najcięższych postaci śródmiąższowych chorób płuc jest idiopatyczne włóknienie płuc (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF). Choroba ta charakteryzuje się szybkim postępem oraz niekorzystnym rokowaniem.

Uważa się, że jej patogeneza wynika z interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. W ich wyniku dochodzi do przedwczesnego uruchomienia zaprogramowanej śmierci komórkowej w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu II (AEC2), które stanowią kluczowy element strukturalny i funkcjonalny pęcherzyków płucnych.

W ostatniej dekadzie opracowano kilka leków o działaniu antyfibrotycznym. Nintedanib, pirfenidon oraz najnowszy z nich – nerandomilast – zostały poddane badaniom klinicznym i wykazano, że mogą spowalniać postęp choroby. Jednakże żadna z tych terapii nie zatrzymuje całkowicie procesu włóknienia. Z tego powodu u części pacjentów jedyną realną szansą na wyleczenie pozostaje przeszczepienie płuc.

Badania nad nowym celem terapeutycznym

Nowe możliwości terapeutyczne wskazuje badanie przeprowadzone w Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU), którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Signal Transduction and Targeted Therapy należącym do grupy Nature.

W Katedrze Diffus parenchymatöse und Seltene Lungenerkrankungen, kierowanej przez prof. dr. Andreasa Günthera, od ponad 20 lat prowadzone są badania nad rzadkimi chorobami płuc na poziomie konkurencyjnym międzynarodowo. W ramach tych prac dr Poornima Mahavadi kieruje translacyjną grupą badawczą „Alveolär-epitheliale Schädigung und mesenchymale Aktivierung in ILDs”.

Badania opisane w publikacji przeprowadzono w ramach pracy doktorskiej Bhaviki Brahmanand Katariya i dotyczyły roli białka wiążącego RNA o nazwie Fused in Sarcoma (FUS) w patogenezie włóknienia płuc.

Rola białka FUS w procesach włóknienia płuc

Białko FUS należy do grupy białek wiążących RNA i odgrywa istotną rolę w regulacji stabilności RNA oraz kontrolowaniu szlaków sygnałowych zależnych od tych cząsteczek.

Badacze z Gießen wykazali, że w komórkach pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc stężenie FUS w cytoplazmie jest wyraźnie wyższe niż u osób zdrowych.

W fibroblastach płucnych nadekspresja FUS prowadziła do nasilenia procesów włóknienia. Z kolei zastosowanie techniki knockdown, polegającej na selektywnym wyciszeniu genu FUS, powodowało zahamowanie aktywności tych procesów. Szczególnie wyraźnie obserwowano spadek proliferacji fibroblastów, które odgrywają kluczową rolę w tworzeniu patologicznej tkanki bliznowatej w płucach.

Interesującym wynikiem badań było także stwierdzenie, że działanie dwóch obecnie stosowanych leków antyfibrotycznych – nintedanibu i pirfenidonu – przynajmniej częściowo zależy od aktywności białka FUS.

Analiza szlaków molekularnych regulowanych przez FUS

Zastosowanie zaawansowanych technik analitycznych umożliwiło identyfikację RNA wiązanego przez FUS w fibroblastach płucnych pacjentów z IPF oraz określenie regulowanych przez nie szlaków sygnałowych.

Wśród nich znalazło się wiele szlaków molekularnych wcześniej powiązanych z procesem włóknienia tkanki płucnej. Wyniki te sugerują, że FUS może pełnić rolę centralnego regulatora mechanizmów prowadzących do patologicznej przebudowy tkanki płucnej.

Zastosowanie strategii antisense w hamowaniu FUS

W dalszej części badań naukowcy wykorzystali związek ION363, który był wcześniej testowany w badaniach klinicznych dotyczących chorób neurodegeneracyjnych.

Substancja ta należy do grupy terapii antisense i umożliwia selektywne obniżenie poziomu określonych białek poprzez wpływ na ekspresję ich RNA.

W badaniach przeprowadzonych na fibroblastach pacjentów z IPF oraz w trójwymiarowych hodowlach ludzkiej tkanki płucnej udało się skutecznie obniżyć poziom białka FUS.

Równocześnie zaobserwowano przywrócenie prawidłowych procesów metabolicznych i funkcjonalnych w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu II. Szczególnie istotne było odtworzenie produkcji surfaktantu, lipoproteinowego kompleksu niezbędnego do utrzymania prawidłowej mechaniki oddychania i zapobiegania zapadaniu się pęcherzyków płucnych.

Co więcej, obniżenie poziomu FUS znacząco poprawiło zdolność regeneracyjną nabłonka płucnego.

Nowy potencjalny kierunek terapii IPF

Jak podkreśla prof. Günther, wyniki badań wskazują na zupełnie nową strategię terapeutyczną w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc.

Według niego jest to pierwsze badanie przedkliniczne, w którym udało się jednocześnie zahamować proces włóknienia oraz ochronić i wspomóc regenerację komórek nabłonka pęcherzykowego.

Dr Mahavadi zwraca natomiast uwagę, że w badaniach wykorzystano hodowle ludzkiej tkanki płucnej oraz komórki pochodzące bezpośrednio od pacjentów z IPF. Takie podejście zwiększa prawdopodobieństwo, że wyniki badań przedklinicznych będą lepiej przekładać się na rzeczywiste efekty kliniczne.

Jeśli dalsze badania potwierdzą skuteczność tej strategii, terapia ukierunkowana na białko FUS może w przyszłości stać się nowym elementem leczenia idiopatycznego włóknienia płuc.

Źródło: Signal Transduction and Targeted Therapy, Targeting fused in sarcoma (FUS): a novel antisense strategy for treating idiopathic pulmonary fibrosis
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02585-9