Mutacje TMEM63B odkryte jako nowa przyczyna ciężkiej choroby płuc u dzieci

Międzynarodowy zespół naukowców opisał nowe, rzadkie zaburzenie genetyczne wywołane przez bialleliczne warianty utraty funkcji genu TMEM63B. Choroba prowadzi do ciężkiej śródmiąższowej choroby płuc i zaburzeń funkcji surfaktantu już we wczesnym dzieciństwie, a jej identyfikacja może znacząco poprawić diagnostykę i leczenie pacjentów z niewyjaśnioną niewydolnością oddechową.

W artykule:

• Nowe zaburzenie genetyczne związane z genem TMEM63B
• Objawy obserwowane u pięciu pacjentów z czterech rodzin
• Różnice między wariantami utraty i nabycia funkcji genu
• Znaczenie TMEM63B dla funkcjonowania płuc i układu nerwowego
• Powiązanie z zaburzeniami surfaktantu płucnego
• Znaczenie międzynarodowej współpracy w diagnostyce chorób rzadkich

Na łamach American Journal of Human Genetics opublikowano raport opisujący nowe zaburzenie genetyczne spowodowane biallelicznymi wariantami utraty funkcji w genie TMEM63B. Schorzenie prowadzi do ciężkiej choroby płuc oraz poważnych zaburzeń oddychania. Naukowcy z Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine oraz współpracujących ośrodków w Azji i Europie przedstawili przebieg choroby u pięciu pacjentów pochodzących z czterech niespokrewnionych rodzin.

Wcześniejsze badania wykazały, że warianty powodujące nabycie funkcji jednej kopii genu TMEM63B (warianty heterozygotyczne) są związane przede wszystkim z objawami neurologicznymi, takimi jak opóźnienie rozwoju czy padaczka. Dotychczas jednak nie opisano pacjentów posiadających dwie nieprawidłowe kopie genu prowadzące do całkowitej utraty jego funkcji.

Pierwszy pacjent doprowadził do odkrycia nowej jednostki chorobowej

Pierwszy pacjent został objęty badaniami w ramach programu Undiagnosed Diseases Network (UDN), finansowanego przez National Institutes of Health. Opublikowanie informacji o związku między objawami płucnymi a wariantami utraty funkcji genu TMEM63B na platformie UDN umożliwiło odnalezienie kolejnych czterech pacjentów z podobnymi mutacjami oraz zbliżonym obrazem klinicznym.

U wszystkich chorych obserwowano wczesny początek niewydolności oddechowej, nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu płuc oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Charakterystyczne było natomiast nieobecność padaczki, która występuje u pacjentów z wariantami nabycia funkcji genu.

Badania funkcjonalne potwierdziły utratę funkcji białka

Przeprowadzone analizy funkcjonalne wykazały, że wszystkie zidentyfikowane warianty prowadziły do utraty funkcji białka kodowanego przez gen TMEM63B. Obraz kliniczny pacjentów był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi myszy pozbawionych genu Tmem63b, u których rozwijała się ciężka niewydolność oddechowa już w okresie noworodkowym.

Według współautorki badania, dr Keren Machol z Texas Children’s Hospital i Baylor College of Medicine, śródmiąższowe choroby płuc wieku dziecięcego mogą być spowodowane mutacjami genów odpowiedzialnych za produkcję oraz prawidłowe działanie surfaktantu płucnego.

– Zaburzenia związane z surfaktantem mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia, dlatego ich szybkie rozpoznanie i właściwe leczenie mają kluczowe znaczenie dla rokowania pacjentów. Zidentyfikowanie wariantów genu TMEM63B jako nowej przyczyny tej grupy schorzeń może istotnie wpłynąć na diagnostykę i opiekę nad osobami dotkniętymi tym rzadkim zaburzeniem – podkreśliła badaczka.

Dlaczego płuca są bardziej podatne niż mózg?

Gen TMEM63B koduje kanał jonowy występujący w komórkach nabłonkowych zarówno układu nerwowego, jak i płuc. Mechanizm choroby zależy od rodzaju mutacji.

W przypadku wariantów nabycia funkcji kanał jonowy pozostaje otwarty w sytuacjach, gdy powinien być zamknięty. Jak wyjaśnia współautorka badania, prof. Jill Rosenfeld z Baylor College of Medicine, mózg jest szczególnie wrażliwy na takie zaburzenie, co tłumaczy występowanie padaczki i innych objawów neurologicznych.

W przypadku dwóch wariantów utraty funkcji sytuacja wygląda inaczej – kanał jonowy nie powstaje wcale.

– Mózg dysponuje innymi kanałami, które mogą częściowo przejąć jego funkcję. W płucach taka kompensacja nie jest możliwa. Prawdopodobnie właśnie dlatego obserwujemy odmienne obrazy kliniczne zależnie od rodzaju mutacji – wyjaśniła Rosenfeld.

Znaczenie dla diagnostyki chorób rzadkich

Pierwszy autor pracy, dr Sock Hoai Chan z KK Women’s and Children’s Hospital oraz Duke-NUS Medical School, podkreśla, że odkrycie nowego zespołu chorobowego było możliwe dzięki międzynarodowej współpracy oraz inicjatywom umożliwiającym porównywanie przypadków pacjentów z całego świata.

– Dzięki programom dopasowywania pacjentów i współpracy międzynarodowej udało się zidentyfikować nowe schorzenie związane z genem TMEM63B, odpowiedzialne za ciężką chorobę płuc u dzieci. Odkrycie to dostarcza rodzinom długo oczekiwanych odpowiedzi, a klinicystom i laboratoriom diagnostycznym nowych danych wspierających przyszłe rozpoznania – powiedział badacz.

Autorzy podkreślają, że praca stanowi kolejny dowód na znaczenie globalnych partnerstw naukowych w identyfikacji nawet najrzadszych chorób genetycznych oraz rozwijaniu diagnostyki precyzyjnej.

Źródło: American Journal of Human Genetics, Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM63B cause syndromic surfactant dysfunction disorder.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.05.008