Naukowcy wyjaśniają, dlaczego nowy lek na gruźlicę działa przeciwko szczepom opornym

Badania przeprowadzone przez Rutgers Health ujawniły, dlaczego stosunkowo nowy antybiotyk na gruźlicę (TB) działa skutecznie przeciwko wielolekoopornym szczepom, co może zainspirować opracowanie ulepszonych terapii oraz strategii rozwoju nowych leków.

Badania, prowadzone przez naukowców z Rutgers New Jersey Medical School oraz innych instytucji, wykazały, że niedobory kluczowego enzymu sprawiają, że bakterie gruźlicy oporne na starsze antybiotyki są bardziej podatne na nowy lek – bedakilinę.

„Zrozumienie mechanizmu działania leku może pomóc nam w projektowaniu nowych cząsteczek, które będą działać skuteczniej i zapobiegną rozwojowi oporności bakterii,” powiedział Jason Yang, adiunkt w szkole medycznej i główny autor badania.

Gruźlica wciąż pozostaje jedną z najgroźniejszych chorób zakaźnych na świecie, zabijając ponad 1,5 miliona osób rocznie. Wielolekooporna gruźlica, definiowana jako choroba oporna na co najmniej dwa leki pierwszego rzutu, stanowi rosnące zagrożenie dla globalnych wysiłków w zwalczaniu TB.

Bedakilina, zatwierdzona w 2012 roku przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), była pierwszym nowym lekiem na gruźlicę od ponad 40 lat. Działa skutecznie przeciwko wielolekoopornym szczepom TB, jednak mechanizmy leżące u podstaw jej działania nie były dotychczas w pełni zrozumiane.

Odkrycia te mogą przyspieszyć rozwój terapii gruźlicy i nowych leków. Zrozumienie podatności bakterii może inspirować strategie mające na celu zwiększenie skuteczności bedakiliny, co potencjalnie pozwoli na stosowanie mniejszych dawek lub skrócenie czasu leczenia. Mogą one także służyć jako wskazówki przy opracowywaniu nowych leków lub kombinacji leków.

„Możemy zapobiec oporności, opracowując inne leki, które zwiększają skuteczność bedakiliny,” powiedział Yang. Na przykład, połączenie bedakiliny z innym antybiotykiem o nazwie izoniazyd wydaje się zapobiegać rozwojowi oporności na oba leki.

Choć gruźlica jest głównie problemem w krajach rozwijających się, stanowi również globalne zagrożenie. Epidemie wciąż zdarzają się w Stanach Zjednoczonych; na przykład w Nowym Jorku odnotowano około 500 przypadków w ubiegłym roku.

„Gruźlica to obecnie niezwykle poważny problem, podobnie jak oporność na antybiotyki,” powiedział Yang. „W czasopiśmie Lancet ukazał się właśnie nowy raport, przewidujący, że jeśli oporność na antybiotyki się pogorszy, nie będziemy w stanie leczyć zakażeń, a to może zagrozić współczesnej medycynie. Nie byłoby nawet możliwe przeprowadzanie operacji, ponieważ zakażenia pooperacyjne mogłyby zabić pacjentów.”

W badaniu opublikowanym w Nature Communications naukowcy przeanalizowali zarówno kliniczne izolaty, jak i laboratoryjne szczepy Mycobacterium tuberculosis – bakterii wywołującej gruźlicę. Zastosowali podejście systemowe, łącząc badania genetyczne, sekwencjonowanie RNA oraz modelowanie metaboliczne.

Odkryli, że niedobory enzymu o nazwie katalaza-peroksydaza, kodowanego przez gen katG, sprawiają, że wielolekooporna gruźlica jest bardziej podatna na bedakilinę. Mutacje w katG są najczęstszą przyczyną oporności na izoniazyd, lek pierwszego rzutu stosowany w terapii gruźlicy.

Niedobór katalazy prowadzi do szeregu zmian, które zwiększają podatność bakterii na nowszy lek. Zwiększa to akumulację reaktywnych form tlenu i podatność na uszkodzenia DNA, jednocześnie zmieniając programy transkrypcyjne regulujące biologię bakterii oraz hamując kilka szlaków biosyntetycznych.

„Odkryliśmy wcześniej nieznane mechanizmy,” powiedział Yang. „Pokazujemy, że istnieją różne rodzaje podatności w biologii lub fizjologii TB, które występują szczególnie w przypadku wielolekoopornej gruźlicy.”

Badania wskazują również na potencjalne możliwości ponownego wykorzystania istniejących leków. Naukowcy odkryli, że trimetoprim i sulfametoksazol, antybiotyki stosowane w leczeniu innych chorób, były również skuteczne przeciwko szczepom gruźlicy opornym na leki z niedoborem katalazy.

Nowy artykuł był jednym z pary powiązanych publikacji, które ukazały się w Nature Communications autorstwa tego samego zespołu. Drugi artykuł wykorzystał screening CRISPRi całego genomu do identyfikacji podatnych na leczenie szczepów choroby.

W przyszłości Yang i jego współpracownicy planują rozwijać swoje badania na podstawie tych odkryć.

„Opracowujemy narzędzia oparte na uczeniu maszynowym, aby zrozumieć inne zmiany zachodzące w biologii lub fizjologii gruźlicy wywołane różnymi rodzajami oporności na leki,” powiedział Yang. „Rozszerzamy te modele uczenia maszynowego, aby sprawdzić, czy możemy ekstrapolować wyniki z warunków laboratoryjnych bezpośrednio na pacjentów i szczepy kliniczne.”

Może to potencjalnie prowadzić do spersonalizowanych podejść w leczeniu gruźlicy, dostosowując terapie do specyficznych cech szczepu infekującego.

Zespół opracowuje również narzędzia syntezy biologicznej do badania, jak gruźlica rozwija oporność na leki i jak ten proces można celować, aby zapobiec oporności na bedakilinę oraz nowe leki, które mogą być opracowane.

Źródło: Nature Communications fot. stockdevil Adobe
DOI 10.1038/s41467-024-53933-8