26 lat rozwoju inhibitorów EGFR-TKI w niedrobnokomórkowym raku płuca: zastosowanie kliniczne i postęp badań nad opornością
Inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu, czyli EGFR-TKI, zmieniły leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacjami wrażliwymi w genie EGFR. W ciągu ostatnich dekad terapia przesunęła się od klasycznej monoterapii lekami pierwszej generacji do strategii skojarzonych, leczenia okołooperacyjnego, terapii celowanych po wystąpieniu oporności oraz nowych leków projektowanych z myślą o rzadkich mutacjach i mechanizmach ucieczki nowotworu.
W artykule
- Zastosowanie EGFR-TKI w leczeniu pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC)
- Nowe schematy skojarzone z chemioterapią i przeciwciałami
- Leczenie rzadkich mutacji EGFR, w tym insercji w eksonie 20
- Rola EGFR-TKI w leczeniu okołooperacyjnym
- Mechanizmy pierwotnej i wtórnej oporności na EGFR-TKI
- Strategie terapeutyczne po progresji choroby
Zastosowanie kliniczne EGFR-TKI w niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacjami wrażliwymi EGFR
Do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z mutacjami wrażliwymi w genie EGFR zatwierdzono liczne inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI), w tym gefitynib, erlotynib, ikotynib, ozymertynib oraz 11 innych leków z tej grupy.
Stosowanie EGFR-TKI w monoterapii w pierwszej linii leczenia pozwala uzyskać medianę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynoszącą od 9,6 do 22,1 miesiąca oraz medianę całkowitego przeżycia (OS) wynoszącą od 16,6 do 38,6 miesiąca.
Badanie FLAURA2 potwierdziło, że skojarzenie ozymertynibu z chemioterapią istotnie wydłuża PFS w porównaniu z samym ozymertynibem. Mediana PFS wyniosła 29,4 miesiąca wobec 19,9 miesiąca, przy współczynniku hazardu (HR) 0,62 i wartości p < 0,001. Schemat ten został zatwierdzony przez FDA w lutym 2024 roku oraz przez NMPA w czerwcu 2024 roku.
W badaniu MARIPOSA wykazano, że skojarzenie lazertynibu z amiwantamabem poprawia PFS w porównaniu z leczeniem kontrolnym. Mediana PFS wyniosła 23,7 miesiąca wobec 16,6 miesiąca, przy HR 0,70 i p < 0,001. Terapia ta została zatwierdzona przez FDA w sierpniu 2024 roku.
Aktualnie prowadzone są również badania nad skojarzeniami EGFR-TKI z lekami antyangiogennymi, immunoterapią oraz radioterapią.
Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z rzadkimi mutacjami EGFR
Do rzadkich mutacji EGFR zalicza się między innymi insercje w eksonie 20, mutacje G719X, L861Q oraz S768I. Ta grupa zmian molekularnych ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ odpowiedź na poszczególne generacje EGFR-TKI różni się od odpowiedzi obserwowanej w klasycznych mutacjach wrażliwych, takich jak delecja w eksonie 19 czy mutacja L858R.
W badaniu WU-KONG6 oceniano sunwozertynib u chorych z insercjami w eksonie 20 EGFR. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 61% u pacjentów leczonych w kolejnych liniach oraz 73,1% u pacjentów otrzymujących lek w pierwszej linii. Sunwozertynib został zatwierdzony przez NMPA w sierpniu 2023 roku.
W badaniu PAPILLON wykazano, że amiwantamab w skojarzeniu z chemioterapią wydłuża PFS u chorych z insercjami w eksonie 20 EGFR. Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca wobec 6,7 miesiąca w grupie porównawczej, przy HR 0,40 i p < 0,001. Schemat ten został zatwierdzony przez FDA w marcu 2024 roku.
W leczeniu insercji w eksonie 20 EGFR trwają badania fazy 3, obejmujące między innymi sunwozertynib w badaniu NCT05668988 oraz furmonertynib w badaniu NCT05607550.
W przypadku mutacji G719X, L861Q oraz S768I inhibitory EGFR pierwszej generacji są nieskuteczne lub mają ograniczoną skuteczność. Aktywność kliniczną wykazują natomiast inhibitory EGFR drugiej i trzeciej generacji. Afatynib został zatwierdzony przez FDA w 2018 roku. Ozymertynib pozwala uzyskać ORR na poziomie 50–55%. Mefatynib osiągnął ORR wynoszący 85,7% i w 2023 roku uzyskał w NMPA status terapii przełomowej.
W tej populacji chorych prowadzone są kolejne badania kliniczne, w tym badanie furmonertynibu NCT05548348 oraz sutetynibu NCT05168566.
Leczenie okołooperacyjne z wykorzystaniem EGFR-TKI
W leczeniu okołooperacyjnym skuteczność EGFR-TKI została potwierdzona w badaniach klinicznych. Dotyczy to przede wszystkim leczenia uzupełniającego po radykalnym leczeniu operacyjnym u chorych z obecnością mutacji EGFR.
Badanie EVIDENCE wykazało, że ikotynib wydłuża czas przeżycia wolnego od choroby (DFS). Mediana DFS wyniosła 47,0 miesiąca w grupie ikotynibu wobec 22,1 miesiąca w grupie kontrolnej, przy HR 0,36 i p < 0,0001. Ikotynib został zatwierdzony przez NMPA w czerwcu 2021 roku jako leczenie adjuwantowe w stadiach II–IIIA.
Badanie ADAURA potwierdziło skuteczność ozymertynibu w leczeniu uzupełniającym. Mediana DFS wyniosła 65,8 miesiąca wobec 21,9 miesiąca, przy HR 0,23. Ozymertynib został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2020 roku jako leczenie adjuwantowe w stadiach IB–IIIA.
Badania fazy 2 dotyczące stosowania gefitynibu, erlotynibu, ozymertynibu oraz innych EGFR-TKI w leczeniu neoadjuwantowym wskazują na obiecującą aktywność tych strategii. Nadal trwają badania fazy 3, w tym badanie gefitynibu NCT03203590 oraz badanie ozymertynibu NCT04351555.
Mechanizmy oporności na EGFR-TKI
Oporność na EGFR-TKI dzieli się na pierwotną oraz wtórną. Oporność pierwotna może być związana między innymi z insercjami w eksonie 20 EGFR, które wykazują odmienną wrażliwość na klasyczne inhibitory EGFR.
Oporność wtórna obejmuje mechanizmy zależne od celu terapeutycznego (on-target) oraz mechanizmy niezależne od pierwotnego celu terapeutycznego (off-target).
Do mechanizmów on-target zalicza się amplifikację EGFR oraz mutacje wtórne, w tym T790M i C797S. Zmiany te bezpośrednio modyfikują strukturę lub aktywność EGFR, ograniczając skuteczność wcześniej stosowanych inhibitorów.
Do mechanizmów off-target należą między innymi zmiany w genach MET, HER2 oraz FGFR, aktywacja szlaków sygnałowych RAS–MAPK oraz PI3K/AKT/mTOR, przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), a także transformacja histologiczna do drobnokomórkowego raka płuca (SCLC).
Strategie leczenia po wystąpieniu oporności
Oporność na EGFR-TKI pierwszej i drugiej generacji rozwija się zwykle po 9,2–14,7 miesiąca leczenia. Głównym mechanizmem tej oporności jest mutacja T790M.
Inhibitory EGFR trzeciej generacji hamują aktywność związaną z delecją w eksonie 19, mutacją L858R oraz mutacją T790M. Jednak także w tej grupie leków dochodzi do rozwoju oporności, zwykle po 18,9–22,1 miesiąca leczenia. Głównym mechanizmem oporności na inhibitory trzeciej generacji jest mutacja C797S.
W fazie rozwoju znajduje się kilka inhibitorów EGFR czwartej generacji, w tym BBT-176 oraz BLU-945. Leki te projektowane są z myślą o przezwyciężaniu wybranych mechanizmów oporności na wcześniejsze generacje EGFR-TKI.
W przypadku innych mechanizmów oporności, takich jak amplifikacja MET, fuzje RET, ROS1 lub ALK czy mutacja BRAF V600E, korzyści kliniczne może przynosić łączenie EGFR-TKI z innymi terapiami celowanymi.
W badaniu ORIENT-31 oceniano skojarzenie sintilimabu, bewacyzumabu i chemioterapii. Mediana PFS wyniosła 6,9 miesiąca wobec 4,3 miesiąca w grupie porównawczej, przy HR 0,46 i p < 0,0001. Schemat ten został zatwierdzony przez NMPA w maju 2023 roku.
W badaniu HARMONi-A oceniano eworolimab w skojarzeniu z chemioterapią. Mediana PFS wyniosła 7,06 miesiąca wobec 4,80 miesiąca, przy HR 0,46 i p < 0,0001. Schemat ten został zatwierdzony przez NMPA w maju 2024 roku.
Źródło: Chinese Medical Journal, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer in the past 30 years (1997-2026)
DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000004016
