CHAF1B promuje rozwój raka płaskonabłonkowego płuca poprzez hamowanie ekspresji SETD7

CHAF1B, będący składnikiem kompleksu CAF-1 (chromatin assembly factor-1), pełni funkcję białka opiekuńczego histonów. Jest on nadmiernie eksprymowany w wielu nowotworach i związany z ich progresją, jednak jego rola w raku płaskonabłonkowym płuca (LUSC) pozostawała dotąd niejasna. W niniejszym badaniu, wykorzystując metody bioinformatyczne, eksperymenty in vitro oraz modele in vivo, zidentyfikowano CHAF1B jako kluczowy czynnik onkogenny w LUSC. Analiza zestawu danych GSE68793 przy użyciu analizy sieci współekspresji genów (WGCNA) wskazała CHAF1B jako główny gen centralny, powiązany z regulacją cyklu komórkowego. Badania immunohistochemiczne 126 próbek LUSC wykazały wyraźnie wyższą ekspresję CHAF1B w tkankach nowotworowych w porównaniu z sąsiadującymi zdrowymi tkankami, przy czym wysoka ekspresja korelowała istotnie z zaawansowanym stadium choroby i gorszym przeżyciem pacjentów.

Testy funkcjonalne wykazały, że wyciszenie CHAF1B hamowało proliferację komórek LUSC, powodowało zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie S i ograniczało zdolność tworzenia kolonii. W modelach ksenoprzeszczepu mysiego wyciszenie CHAF1B znacząco zahamowało wzrost guza, potwierdzając jego rolę promującą nowotworzenie.

Sekwencjonowanie RNA komórek z niedoborem CHAF1B ujawniło, że jednym z kluczowych celów w dół rzeki jest SETD7 – metylotransferaza lizynowa histonów i znany gen supresorowy. CHAF1B wiązał się z promotorem SETD7, tłumiąc jego transkrypcję. Wyciszenie CHAF1B prowadziło do wzrostu ekspresji SETD7, co odwracało efekt proliferacyjny, natomiast jednoczesne wyciszenie obu genów (CHAF1B i SETD7) przywracało żywotność komórek. Analiza danych klinicznych dodatkowo potwierdziła przeciwnowotworową rolę SETD7 – wyższa ekspresja tego genu wiązała się z lepszym przeżyciem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Mechanistycznie CHAF1B konkurencyjnie zajmował promotor SETD7, blokując jego aktywację transkrypcyjną bez bezpośredniego wiązania się z białkiem, co prawdopodobnie zaburza ścieżki związane z SETD7, takie jak stabilizacja p53 i degradacja KRAS.

Onkogenna funkcja CHAF1B wpisuje się w jego znane role w składaniu chromatyny podczas replikacji i naprawy DNA. Nadekspresja CHAF1B w LUSC może napędzać niekontrolowaną proliferację i niestabilność genomu. Badanie podkreśla również kliniczne znaczenie CHAF1B – jego ekspresja odwrotnie koreluje z przeżyciem pacjentów w wielu nowotworach, w tym pęcherza, piersi i wątroby. Wyniki te wskazują na CHAF1B jako potencjalny cel terapeutyczny, szczególnie w LUSC, które obecnie nie ma skutecznych terapii celowanych. Obecne leczenie, takie jak inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, przynosi korzyść jedynie części pacjentów, co podkreśla potrzebę opracowania nowych strategii terapeutycznych. Ukierunkowanie na CHAF1B może reaktywować SETD7 i przywrócić przeciwnowotworowe szlaki, oferując obiecującą opcję leczenia.

Pewne wyzwania pozostają jednak w kontekście klinicznej translacji tych wyników. Mimo że wyciszenie CHAF1B hamuje wzrost guza w modelach przedklinicznych, jego ogólnoustrojowe blokowanie może wpływać również na zdrowe komórki dzielące się, ze względu na rolę tego białka w replikacji DNA. Potrzebne są dalsze badania nad wybiórczymi inhibitorami lub metodami dostarczania, które minimalizują efekty uboczne. Dodatkowo warto zbadać współdziałanie CHAF1B z innymi regulatorami epigenetycznymi, aby odkryć możliwości terapii skojarzonych. Artykuł ten podkreśla znaczenie zaburzeń epigenetycznych w LUSC i dostarcza ram zrozumienia roli białek opiekuńczych histonów, takich jak CHAF1B, w karcynogenezie. Poprzez opisanie osi CHAF1B–SETD7, praca ta poszerza wiedzę o molekularnych podstawach LUSC i otwiera nowe drogi dla rozwoju biomarkerów i terapii celowanych.

Podsumowując, CHAF1B jawi się jako centralny epigenetyczny czynnik sprawczy w LUSC, promujący progresję guza poprzez represję transkrypcyjną SETD7. Jego nadekspresja koreluje z agresywnym przebiegiem choroby i złym rokowaniem, a jego wyciszenie hamuje proliferację i wzrost nowotworu. Odkrycia te pogłębiają zrozumienie patogenezy LUSC i wskazują CHAF1B jako obiecujący cel terapeutyczny. Przyszłe badania powinny skoncentrować się na walidacji inhibitorów CHAF1B w warunkach klinicznych i badaniu ich synergii z istniejącymi terapiami, by poprawić rokowanie pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem.

Źródło: Frontiers of Medicine, Higher Education Press
DOI: 10.1007/s11684-024-1122-2