Metabolit bakterii jelitowych jako wsparcie immunoterapii raka płuca

Naukowcy z UF Health Cancer Institute odkryli niewielką cząsteczkę naturalnie produkowaną przez bakterie jelitowe, która u myszy dwukrotnie zwiększała odpowiedź na immunoterapię raka płuca. Co istotne, związek ten może zostać przekształcony w lek i jest obecnie przygotowywany do testów klinicznych u ludzi.

Wyniki badań, opublikowane 19 grudnia w czasopiśmie Cell Reports Medicine, mogą mieć szerokie znaczenie kliniczne jako element terapii skojarzonej z powszechnie stosowanymi metodami immunoterapii, takimi jak inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego. Leki te „zdejmują hamulce” z własnego układu immunologicznego pacjenta, umożliwiając mu skuteczniejsze rozpoznawanie i niszczenie komórek nowotworowych.

„W przypadku wszystkich nowotworów jedynie około 20% pacjentów odpowiada na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, natomiast aż 80% nie odnosi z nich korzyści. Każdy czynnik, który mógłby zwiększyć odsetek odpowiedzi, ma potencjał leku o ogromnym znaczeniu klinicznym” – podkreśla dr Rachel Newsome, pierwsza autorka badania, pracująca w zespole prof. Christiana Jobina. „Wyobrażamy sobie, że ten małocząsteczkowy lek mógłby być podawany równocześnie z immunoterapią lub nawet przed jej rozpoczęciem, zwiększając odpowiedź pacjentów o około 50%, bez konieczności stosowania inwazyjnych procedur. Naszym celem jest naturalne wzmocnienie działania immunoterapii, aby więcej chorych odnosiło z niej korzyści”.

Mikrobiota jelitowa a odpowiedź na immunoterapię

Badanie stanowi zwieńczenie wieloletnich prac zespołu prof. Jobina nad złożonymi zależnościami pomiędzy mikroorganizmami zasiedlającymi jelita – określanymi zbiorczo jako mikrobiota jelitowa – a zdrowiem człowieka oraz funkcjonowaniem układu odpornościowego. Nowym i przełomowym elementem jest wykazanie, że z naturalnej cząsteczki pochodzącej z mikrobiomu można opracować potencjalny lek.

„Stworzyliśmy swoisty pipeline umożliwiający wydobycie terapeutycznego potencjału mikrobioty, prowadzący krok po kroku do identyfikacji aktywnej cząsteczki” – wyjaśnia prof. Jobin, Gatorade Distinguished Professor of Medicine na University of Florida College of Medicine oraz współlider programu badawczego Immuno-Oncology and Microbiome w UF Health Cancer Institute.

Od przeszczepów kału do pojedynczej cząsteczki

Przełom nastąpił w 2018 roku, kiedy dzięki finansowaniu Florida Academic Cancer Center Alliance oraz współpracy z Moffitt Cancer Center laboratorium Jobina uzyskało dostęp do próbek kału pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych. Próbki te, odpowiednio zakonserwowane, umożliwiały analizę żywych bakterii jelitowych.

Po przeszczepieniu kału od pacjentów odpowiadających na immunoterapię do myszy, które wcześniej nie reagowały na leczenie, u zwierząt tych obserwowano wyraźną poprawę odpowiedzi terapeutycznej. Odkrycie to jednoznacznie potwierdziło kluczową rolę mikrobioty jelitowej w determinowaniu skuteczności immunoterapii.

Kolejnym krokiem było „odwrócenie” złożonej społeczności bakteryjnej do poziomu pojedynczych szczepów. Spośród ponad 180 analizowanych bakterii dr Newsome zidentyfikowała sześć szczepów, które po podaniu myszom z nowotworami płuca istotnie nasilały odpowiedź na immunoterapię.

Bac429 – kluczowy metabolit o działaniu immunostymulującym

Zastosowanie przeszczepów kału lub doustne podawanie bakterii jest jednak trudne do wdrożenia na dużą skalę u ludzi. Dlatego badacze skupili się na identyfikacji mechanizmu, za pomocą którego wybrane bakterie wzmacniały odpowiedź przeciwnowotworową. Analiza doprowadziła do wyodrębnienia pojedynczego metabolitu, nazwanego Bac429, który indukował odpowiedź immunologiczną porównywalną z działaniem wszystkich sześciu szczepów bakteryjnych.

„Po wstrzyknięciu Bac429 bezpośrednio do guzów u myszy z rakiem płuca wyjątkowo słabo reagującym na leczenie, obserwowaliśmy o 50% mniejszy wzrost guza po zastosowaniu immunoterapii” – podkreśla Newsome. „Różnica była wyraźna i jednoznaczna”.

Obecnie Newsome i Jobin pracują nad opracowaniem pochodnych leku bazujących na naturalnym Bac429 oraz nad dokładnym poznaniem mechanizmu jego działania. Zakładają, że interakcja cząsteczki z komórkami układu odpornościowego może zachodzić w jelitach, a następnie aktywowane komórki migrują do guza nowotworowego.

Perspektywy terapii skojarzonych i znaczenie diety

Choć badanie koncentrowało się na raku płuca – nowotworze o najwyższej śmiertelności i jednocześnie niskiej wrażliwości na inhibitory punktów kontrolnych – autorzy są przekonani, że Bac429 może znaleźć zastosowanie także w leczeniu innych typów nowotworów.

„Terapie skojarzone są coraz częściej stosowane w onkologii” – zauważa Jobin. „Można sobie wyobrazić, że ta cząsteczka byłaby sprzężona z przeciwciałem lub nanocząstką lipidową, podobnie jak rozwiązania rozwijane obecnie na UF”.

Zespół bada również, w jaki sposób dieta, a zwłaszcza spożycie węglowodanów, może wpływać na funkcjonowanie Bac429. Otwiera to drogę do precyzyjnych interwencji dietetycznych wspierających skuteczność leczenia onkologicznego.

University of Florida prowadzi kilka zgłoszeń patentowych związanych z cząsteczkami pochodzenia mikrobiologicznego opracowanymi przez Newsome i Jobina. Naukowcy założyli także spółkę biotechnologiczną Bebi Therapeutics Inc., będącą spinoffem UF. Badania były finansowane m.in. z funduszy pochodzących z tantiem Gatorade, a także przez National Cancer Institute, UF Health Cancer Institute oraz UF College of Medicine.

Źródło: Cell Reports Medicine, Microbial-derived immunostimulatory small molecule augments anti-PD-1 therapy in lung cancer
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102519