Molekularne podstawy progresji przednowotworowych zmian oskrzelowych do raka płaskonabłonkowego płuca

W ciągu życia komórki wyściełające drogi oddechowe są nieustannie narażone na wdychane zanieczyszczenia, w tym dym tytoniowy. Takie ekspozycje mogą wywoływać zmiany molekularne, które zaburzają prawidłowe zachowanie komórek i sprzyjają nieprawidłowemu wzrostowi oraz funkcjonowaniu nabłonka. Z czasem nieprawidłowości w obrębie dróg oddechowych – określane jako przednowotworowe zmiany oskrzelowe (bronchial premalignant lesions) – mogą ulegać progresji do niedrobnokomórkowego raka płuca, w szczególności do raka płaskonabłonkowego.

Kluczowe obserwacje

W nowym badaniu zespołu z Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine zidentyfikowano mikroRNA (miRNA) – małą, niekodującą cząsteczkę RNA, która może hamować ekspresję genów – wykazujące nadekspresję w zmianach nasilających się w czasie (progresujących). Wykazano, że to miRNA wiąże się ze zmniejszeniem ekspresji genów uczestniczących w rozpoznawaniu immunologicznym, co potencjalnie umożliwia komórkom nieprawidłowym unikanie wykrycia przez układ odpornościowy.

Autorzy stwierdzili również, że ekspresja miRNA była najwyższa w zmianach ciężkich, zwłaszcza w tych, które w późniejszym okresie uległy dalszej progresji. Wysoka ekspresja miRNA korelowała z niższą ekspresją genów odpowiedzialnych za rozpoznawanie immunologiczne, a w zmianach o podwyższonych poziomach miRNA obserwowano mniej komórek układu odpornościowego znajdujących się w bliskim sąsiedztwie komórek atypowych. Łącznie wyniki te sugerują istnienie mechanizmu sprzyjającego progresji w kierunku nowotworu oraz wskazują potencjalną ścieżkę terapeutyczną, którą można rozważać w profilaktyce raka płuca.

Znaczenie obserwacji w kontekście ryzyka raka płuca

„Badając, jak te zmiany ewoluują w czasie u pacjentów z wysokim ryzykiem raka płuca – związanym z wiekiem i historią palenia – możemy zacząć rozumieć, dlaczego niektóre zmiany się nasilają i zmierzają w kierunku raka, podczas gdy inne pozostają stabilne lub ulegają regresji. Jeśli będziemy w stanie wiarygodnie identyfikować zmiany o najwyższym prawdopodobieństwie progresji i leczyć je zanim dojdzie do inwazji, możemy zmniejszyć śmiertelność z powodu raka płuca” – wyjaśniła autorka korespondująca Jennifer Beane, PhD, associate professor of medicine.

Materiał i metody

Biopsje przednowotworowych zmian oskrzelowych pobierano podczas bronchoskopii w Roswell Park Comprehensive Cancer Center w Buffalo (Nowy Jork, USA). Z każdej biopsji izolowano RNA, a następnie wykonywano profilowanie z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA oraz sekwencjonowania miRNA, co pozwala ilościowo ocenić ekspresję genów i miRNA w badanej tkance. Łącznie przeanalizowano 167 biopsji pochodzących od 30 pacjentów.

W analizach obliczeniowych zidentyfikowano miRNA miR-149-5p, które było powiązane ze zmniejszoną ekspresją NLRC5 – regulatora genów uczestniczących w immunologicznym rozpoznawaniu komórek nieprawidłowych. Aby potwierdzić wyniki, wykonano analizy przestrzenne w tkankach biopsji, umożliwiające lokalizację typów komórek dróg oddechowych oraz ilościową ocenę miR-149-5p i jego docelowych białek. Badania te potwierdziły, że miR-149-5p było bardziej obfite, a NLRC5 mniej obfite w komórkach nabłonka dróg oddechowych w bardziej zaawansowanych, progresujących zmianach. Jednocześnie wykazano, że mniej komórek immunologicznych znajdowało się w bliskiej odległości od tych komórek nabłonkowych.

Wnioski i perspektywy

Autorzy liczą, że badanie pomoże w opracowaniu nowych strategii „przechwytywania” raka płuca, zanim rozwinie się postać inwazyjna. Jak dodaje Beane, w szerszej perspektywie – w miarę narastania ekspozycji na wdychane zanieczyszczenia środowiskowe – potrzebne jest szczegółowe zrozumienie, jak drogi oddechowe reagują na te czynniki i czy (oraz w jakim zakresie) mogą się po nich regenerować. Taka wiedza jest kluczowa do identyfikacji skutecznych metod zapobiegania lub odwracania uszkodzeń komórkowych.

Źródło: Cancer Immunology Research, Up-regulation of an epithelial miRNA is associated with immune evasion in progressive bronchial premalignant lesions
DOI: http://dx.doi.org/10.1158/2326-6066