Podwójne uderzenie w raka płuca: aktywacja odporności i blokada metabolizmu

Międzynarodowy zespół naukowców pod kierownictwem badaczy z Justus-Liebig-Universität Gießen, Institut für Lungengesundheit oraz Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung odkrył mechanizm metaboliczny, który może jednocześnie aktywować układ odpornościowy przeciwko nowotworowi i bezpośrednio osłabiać komórki raka płuca. Kluczową rolę odgrywa cząsteczka itakonianu, której niedobór w mikrośrodowisku guza sprzyja progresji choroby. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Cell Metabolism”.

W artykule:

• Dlaczego mikrośrodowisko guza wpływa na rozwój raka płuca
• Rola makrofagów w zwalczaniu lub wspieraniu nowotworu
• Jak itakonian działa jako metaboliczny „przełącznik”
• Bezpośredni wpływ octyl-itakonianu na komórki nowotworowe
• Znaczenie enzymu G6PD dla metabolizmu raka płuca
• Perspektywy nowych terapii przeciwnowotworowych

Rak płuca pozostaje jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów na świecie i jednocześnie jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z chorobami nowotworowymi. Oprócz samych komórek nowotworowych kluczową rolę w przebiegu choroby odgrywa tzw. mikrośrodowisko guza, czyli otaczająca tkanka zawierająca komórki odpornościowe, naczynia krwionośne, fibroblasty oraz liczne cząsteczki sygnałowe.

W tym środowisku szczególnie ważne są makrofagi, określane często mianem „komórek żernych”. Komórki te mogą pełnić dwie przeciwstawne funkcje. W pewnych warunkach aktywnie rozpoznają i niszczą komórki nowotworowe, wspierając odpowiedź przeciwnowotworową organizmu. W innych okolicznościach mogą jednak zostać przeprogramowane przez guz i wspierać jego wzrost, angiogenezę oraz tworzenie przerzutów.

Itakonian jako metaboliczny przełącznik odporności

Zespół kierowany przez prof. dr. Rajkumara Savai, profesora Lung Microenvironmental Niche in Cancerogenesis w Justus-Liebig-Universität Gießen, postanowił zbadać, czy manipulowanie procesami metabolicznymi może wpływać na zachowanie makrofagów obecnych w tkance nowotworowej.

Centralnym elementem badań był itakonian – naturalnie występująca cząsteczka powstająca w organizmie podczas określonych procesów metabolicznych. Analizy wykazały, że w obszarach zajętych przez raka płuca występuje niedobór itakonianu. Taki stan sprzyja przechodzeniu makrofagów do fenotypu pro-nowotworowego, który wspomaga rozwój guza.

Naukowcy wykazali jednak, że sztuczne zwiększenie stężenia itakonianu prowadzi do odwrócenia tego procesu. Makrofagi przechodzą wówczas do stanu przeciwnowotworowego i zaczynają aktywnie hamować wzrost nowotworu.

Efekt ten potwierdzono zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w badaniach ludzkich próbek tkankowych. Wyniki sugerują, że odpowiednia regulacja metabolizmu komórek odpornościowych może przywracać ich zdolność do skutecznej walki z nowotworem.

Podwójne działanie przeciw rakowi płuca

Badacze odkryli również, że działanie itakonianu nie ogranicza się wyłącznie do wpływu na układ odpornościowy. Szczególnie interesujące okazało się działanie pochodnej tej substancji – octyl-itakonianu.

Octyl-itakonian może oddziaływać bezpośrednio na komórki nowotworowe, blokując aktywność enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Enzym ten pełni kluczową funkcję w szlaku pentozofosforanowym, który dostarcza komórkom nowotworowym energii oraz składników niezbędnych do szybkiego namnażania.

Zahamowanie aktywności G6PD prowadzi do zaburzenia metabolizmu komórek raka płuca. W rezultacie nowotwór traci zdolność do intensywnego wzrostu i proliferacji.

Odkrycie to wskazuje, że itakonian i jego pochodne mogą działać dwutorowo: aktywować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną oraz jednocześnie pozbawiać komórki nowotworowe niezbędnych zasobów metabolicznych.

Znaczenie dla przyszłych terapii

Jak podkreśla prof. Rajkumar Savai, wyniki badań pokazują, że celowane oddziaływanie na metabolizm może stać się nową strategią leczenia raka płuca.

Badacz zwraca uwagę, że szczególnie istotnym elementem pracy było potwierdzenie obserwowanych efektów w ludzkich skrawkach tkanki płucnej. Oznacza to, że odkryte mechanizmy nie ograniczają się wyłącznie do modeli eksperymentalnych i mogą mieć znaczenie kliniczne.

Nowe podejście terapeutyczne mogłoby pozwolić na jednoczesne „zagłodzenie” komórek nowotworowych poprzez zakłócenie ich metabolizmu oraz pobudzenie naturalnych mechanizmów obronnych organizmu. Tego typu strategie są obecnie jednym z najbardziej obiecujących kierunków rozwoju nowoczesnej immunoonkologii.

Międzynarodowa współpraca naukowa

Badanie zostało przeprowadzone we współpracy między Justus-Liebig-Universität Gießen, Institut für Lungengesundheit, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung w Bad Nauheim, Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL) oraz licznymi partnerami międzynarodowymi.

Autorami publikacji są między innymi Siavash Mansouri, Golnaz Hesami, Anoop Ambikan, Annika Karger, Ujjwal Neogi, Clemens Ruppert, Martin Reck, Andreas Weigert, Werner Seeger, Soni Savai Pullamsetti oraz Rajkumar Savai.

Projekt był finansowany przez Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), kraj związkowy Hesja w ramach programu LOEWE iCANx, European Research Council (ERC) oraz program badawczo-innowacyjny Unii Europejskiej Horizon Europe w ramach projektu COMBAT.

Źródło: Cell Metabolism, IRG1/itaconate rewires macrophage and lung tumor metabolism through G6PD Inhibition.
DOI: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00190-7