Radioterapia może przywrócić skuteczność immunoterapii w opornych nowotworach płuc
Radioterapia może przełamać oporność na immunoterapię u wybranych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, indukując systemową odpowiedź immunologiczną – wynika z nowego badania przeprowadzonego przez naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy oraz Netherlands Cancer Institute. Prace były finansowane przez National Institutes of Health, a ich wyniki opublikowano 22 lipca na łamach Nature Cancer.
Mechanizm przełamywania oporności
Celem badania było zrozumienie zmian molekularnych i komórkowych zachodzących w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. Naukowcy porównali efekty immunoterapii stosowanej samodzielnie oraz po wcześniejszym zastosowaniu radioterapii. Analiza wykazała, że sekwencyjne zastosowanie radioterapii i immunoterapii skutkowało silną odpowiedzią przeciwnowotworową u pacjentów z nowotworami opornymi na samą immunoterapię.
„W przypadku części nowotworów płuc, w których nie spodziewamy się odpowiedzi na leczenie, radioterapia może skutecznie przełamać pierwotną oporność na immunoterapię. Może to mieć również zastosowanie w oporności nabytej” – mówi dr Valsamo „Elsa” Anagnostou, współdyrektorka programu nowotworów górnych dróg oddechowych w Johns Hopkins.
Efekt abskopalny jako narzędzie terapeutyczne
Badacze wykorzystali znane zjawisko efektu abskopalnego, w którym naświetlanie pierwotnego guza powoduje aktywację układu odpornościowego i jego działanie również wobec przerzutów odległych, nieobjętych bezpośrednio radioterapią. Do tej pory mechanizmy molekularne tego efektu nie były dobrze poznane.
W ramach współpracy z zespołem Willemjina Theelena i Paula Baasa z Netherlands Cancer Institute, badacze przeanalizowali 293 próbki krwi i tkanek guza od 72 pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym II fazy z zastosowaniem radioterapii i inhibitora PD-1 – pembrolizumabu. Próbki były pobierane przed leczeniem oraz 3–6 tygodni po jego rozpoczęciu.
Analizy wieloomiczne i „zimne” guzy
Zespół zastosował podejście wieloomiczne, łączące badania genomowe, transkryptomiczne i immunologiczne, aby scharakteryzować odpowiedź układu odpornościowego zarówno w miejscu guza, jak i ogólnoustrojowo.
Szczególną uwagę poświęcono nowotworom immunologicznie „zimnym”, charakteryzującym się m.in. niskim obciążeniem mutacyjnym, brakiem ekspresji PD-L1 i obecnością mutacji w szlaku sygnałowym Wnt. Po zastosowaniu radioterapii i immunoterapii, nawet odległe ogniska tych guzów wykazywały wyraźną przebudowę mikrośrodowiska guza i obecność aktywnych komórek T, co sugeruje ich „ocieplenie” i aktywację immunologiczną.
„Nasze wyniki pokazują, jak radioterapia może wzmocnić systemową odpowiedź przeciwnowotworową w przypadkach, które były wcześniej niepodatne na immunoterapię” – komentuje Justin Huang, pierwszy autor pracy i laureat Nagrody im. Paula Ehrlicha 2025 roku.
Potwierdzenie aktywności limfocytów T
Zespół Anagnostou, wraz z dr Kellie Smith, przeprowadził także funkcjonalne testy limfocytów T pacjentów, którzy osiągnęli długotrwałe przeżycia po terapii skojarzonej. W hodowlach komórkowych wykazano, że komórki T pacjentów rzeczywiście rozpoznają swoiste dla nowotworu neoantygeny związane z mutacjami.
Lepsze rokowania u pacjentów z „ocieplonymi” guzami
Obserwacje kliniczne potwierdziły, że pacjenci z guzami „zimnymi”, które uległy aktywacji dzięki radioterapii, mieli lepsze wyniki leczenia niż osoby nieotrzymujące radioterapii. „To było niezwykle ekscytujące – nie tylko uchwyciliśmy efekt abskopalny, ale też powiązaliśmy go z rzeczywistymi wynikami klinicznymi w grupie pacjentów, u których nie spodziewano się skuteczności immunoterapii” – podsumowuje Anagnostou.
Zespół kontynuuje badania w tej samej kohorcie, analizując odpowiedź na leczenie za pomocą krążącego DNA nowotworowego (ctDNA). Wyniki tych analiz przedstawiono 28 kwietnia podczas dorocznego zjazdu American Association for Cancer Research w Chicago.
Źródło: Nature Cancer, Radiation therapy overcomes immunotherapy resistance in some cancers
DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-024-00913-5
