Terapia skojarzona inhibitorami ERBB i kinaz Aurora w gruczolakoraku płuca z mutacją KRAS

Zespół badawczy z Medical University of Vienna odkrył nowe podejście terapeutyczne w leczeniu szczególnie częstej i trudnej do leczenia postaci raka płuca. Badanie wykazało, że połączenie dwóch dobrze poznanych klas leków – inhibitorów ERBB oraz inhibitorów kinaz Aurora – jest istotnie skuteczniejsze w leczeniu gruczolakoraka płuca z mutacją KRAS niż obecnie stosowane terapie. Wyniki pracy, opublikowane na łamach czasopisma npj Precision Oncology, otwierają nową, obiecującą ścieżkę terapeutyczną dla pacjentów, u których możliwości leczenia są obecnie ograniczone.

Mutacje genu KRAS występują u około jednej trzeciej wszystkich chorych na gruczolakoraka płuca i dotyczą głównie osób palących tytoń. Choć dostępne są już terapie celowane, takie jak inhibitor KRAS-G12C – sotorasib, ich skuteczność kliniczna bywa krótkotrwała. Wiele nowotworów rozwija oporność w ciągu kilku miesięcy poprzez aktywację alternatywnych szlaków sygnałowych. Ta cecha biologiczna stała się punktem wyjścia dla zespołu badawczego kierowanego przez Iris Uras Jodl (Center for Physiology and Pharmacology, MedUni Vienna) do zidentyfikowania nowej perspektywy terapeutycznej.

Jak podkreśla Iris Uras Jodl, mimo że nowotwory z mutacją KRAS potrafią omijać blokadę terapeutyczną poprzez alternatywne szlaki sygnałowe, pozostają one nadal zależne od określonych cząsteczek – receptorów ERBB oraz kinaz Aurora – które są niezbędne do ich przeżycia i dalszego wzrostu. To właśnie ta zależność stanowi słaby punkt możliwy do wykorzystania terapeutycznie. Kinazy Aurora regulują kluczowe procesy podziału komórkowego, natomiast receptory ERBB przekazują sygnały wzrostowe z otoczenia komórki. Wspólnie systemy te zapewniają przeżycie komórek nowotworowych, nawet w sytuacji farmakologicznej blokady KRAS.

Skuteczność terapii skojarzonej także w guzach opornych

Na podstawie tych obserwacji badacze przeprowadzili szeroko zakrojone badania przesiewowe substancji czynnych, zdolnych do selektywnego hamowania alternatywnych szlaków sygnałowych. Wykazano, że inhibitor pan-ERBB – afatynib – wykazuje szczególnie wysoką skuteczność w połączeniu z inhibitorem kinaz Aurora. W modelach komórkowych oraz zwierzęcych terapia skojarzona prowadziła do nasilonej apoptozy, zahamowania podziałów komórkowych oraz blokady aktywacji szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za rozwój oporności.

Szczególnie istotne klinicznie jest to, że połączenie to okazało się skuteczne również w nowotworach, które wcześniej rozwinęły oporność na afatynib lub sotorasib. Jednoczesna blokada sygnalizacji ERBB i kinaz Aurora uniemożliwiała przeżycie komórek nowotworowych i prowadziła do całkowitej eliminacji opornych klonów komórkowych.

Jak zaznacza Iris Uras Jodl, odkryta kombinacja substancji czynnych otwiera obiecujące perspektywy terapeutyczne. Ponieważ afatynib jest już lekiem dostępnym klinicznie, a inhibitory kinaz Aurora znajdują się na etapie badań klinicznych, droga do potencjalnego zastosowania tej strategii terapeutycznej może być relatywnie krótka. Autorzy zapowiadają dalsze, pogłębione badania przedkliniczne i kliniczne.

Źródło: npj Precision Oncology, KRAS mutated lung adenocarcinoma responds to pan-ERBB and Aurora kinase inhibitors
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41698-025-01242-8