ALT-100 w ARDS: pierwsze sygnały skuteczności przeciwciała ukierunkowanego na NAMPT

Wczesne badanie kliniczne fazy 2A sugeruje, że eksperymentalne przeciwciało monoklonalne ALT-100, ukierunkowane na zewnątrzkomórkowe NAMPT, może zmniejszać nasilenie zapalenia i poprawiać przebieg ostrego zespołu niewydolności oddechowej. Wyniki są obiecujące, ale wymagają potwierdzenia w większych badaniach klinicznych.

W artykule:

• Dlaczego ARDS pozostaje jednym z najtrudniejszych stanów w intensywnej terapii
• Na czym polega działanie przeciwciała ALT-100
• Jak zaprojektowano badanie PUERTA fazy 2A
• Jakie wyniki uzyskano u pacjentów z ARDS
• Dlaczego niewielka liczba uczestników wymaga ostrożnej interpretacji
• Jakie dalsze kierunki badań planują naukowcy

Lekarze dysponują ograniczonymi możliwościami leczenia pacjentów, u których rozwija się zagrażający życiu stan określany jako ostry zespół niewydolności oddechowej, czyli ARDS. Choroba ta była jedną z istotnych przyczyn zgonów podczas pandemii COVID-19, ale występuje również w przebiegu innych ciężkich zakażeń, sepsy, aspiracji treści żołądkowej, urazów, masywnych przetoczeń czy zapalenia trzustki.

ARDS rozwija się, gdy zakażenie lub uszkodzenie tkanek uruchamia gwałtowną kaskadę zapalną. Dochodzi wtedy do uszkodzenia bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, przesiąkania płynu do przestrzeni pęcherzykowych, zaburzeń wymiany gazowej i nagłego spadku utlenowania krwi. Śmiertelność pozostaje wysoka i według danych przywoływanych przez autorów może sięgać niemal 40%.

Badanie typu proof-of-concept, prowadzone z udziałem naukowca z University of Florida, wskazuje, że przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko jednemu z nadrzędnych regulatorów zapalenia, określanemu jako NAMPT, może stanowić potencjalną nową strategię terapeutyczną w ARDS.

ALT-100: przeciwciało monoklonalne przeciwko zewnątrzkomórkowemu NAMPT

Przeciwciała monoklonalne są wytwarzanymi laboratoryjnie białkami opartymi na mechanizmach naturalnej odpowiedzi immunologicznej. Ich zadaniem jest rozpoznawanie i wiązanie określonych celów biologicznych. Od lat 90. XX wieku leki z tej grupy coraz szerzej wykorzystuje się między innymi w onkologii, gastroenterologii, reumatologii i chorobach zapalnych.

W opisywanym badaniu zastosowano eksperymentalne przeciwciało monoklonalne ALT-100. Lek ten jest ukierunkowany na zewnątrzkomórkową postać NAMPT, czynnika zaangażowanego w regulację odpowiedzi zapalnej. Według koncepcji badaczy nadmierna aktywność NAMPT może sprzyjać utrzymywaniu się niekontrolowanego zapalenia, a w konsekwencji uszkodzeniu narządów.

Joe G.N. Garcia, lekarz i naukowiec, który opracował ALT-100, podkreśla, że w ARDS nadal nie ma terapii zatwierdzonych przez U.S. Food and Drug Administration, które można byłoby zastosować przyczynowo u tych pacjentów. W praktyce leczenie koncentruje się głównie na postępowaniu wspomagającym, ochronnej wentylacji mechanicznej, optymalizacji płynoterapii, leczeniu przyczyny wyjściowej i zapobieganiu powikłaniom intensywnej terapii.

Badanie PUERTA: mała grupa, ale istotne sygnały kliniczne

Wczesnofazowe badanie kliniczne objęło 15 pacjentów leczonych w akademickich ośrodkach medycznych w sześciu miastach w Stanach Zjednoczonych, w tym w UF Health Shands Hospital w Gainesville. Uczestnicy z rozpoznanym ARDS zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej albo do grupy leczonej przeciwciałem ALT-100.

W ciągu kolejnych 28 dni pacjenci leczeni ALT-100 mieli istotnie większą liczbę dni bez wentylacji mechanicznej. Średnio było to 21 dni w porównaniu z 14 dniami w grupie placebo. U chorych otrzymujących ALT-100 odnotowano także zmniejszenie markerów zapalnych oraz niższe wyniki w skalach niewydolności narządowej.

Zdaniem autorów szczególnie ważne jest to, że profil bezpieczeństwa ALT-100 wydawał się porównywalny z profilem obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo. To istotny element, ponieważ w ARDS pacjenci są zwykle w stanie krytycznym, często wentylowani mechanicznie, obciążeni niewydolnością wielonarządową i narażeni na liczne powikłania leczenia.

Od obserwacji genetycznych do terapii celowanej

Rozwój ALT-100 Garcia wiąże z pracą prowadzoną jeszcze pod koniec lat 90., gdy kierował medycyną płucną i intensywną terapią w Johns Hopkins University oraz pracował jako lekarz oddziału intensywnej terapii. Brak skutecznych opcji terapeutycznych dla pacjentów z ARDS skłonił go do poszukiwania nowych celów molekularnych.

Punktem wyjścia była analiza genów aktywnych u ciężko chorych pacjentów. Badania te doprowadziły do identyfikacji NAMPT jako ważnego elementu odpowiedzi zapalnej. W kolejnych pracach laboratoryjnych wykazano, że u pacjentów z mutacjami zaburzającymi rozkład NAMPT może rozwijać się utrwalona, nasilona reakcja zapalna, określana potocznie jako „burza cytokinowa”. Taki stan może prowadzić do niewydolności narządowej i zgonu.

Prace zespołu Garcii doprowadziły następnie do opracowania przeciwciała monoklonalnego ALT-100, które bezpośrednio oddziałuje na zewnątrzkomórkowe NAMPT. Od tego czasu grupy badawcze analizowały potencjał tej cząsteczki w modelach około 20 różnych stanów chorobowych, w tym włóknienia wątroby, utraty ciąży, zaawansowanego raka prostaty, chorób serca, martwiczego zapalenia jelit u noworodków, zapalenia naczyń związanego z toczniem oraz innych chorób, w których nadmierna odpowiedź zapalna odgrywa istotną rolę.

Nie wyciszyć odporności, lecz zahamować jej nadmierną aktywację

Garcia porównuje ALT-100 do leków biologicznych o szerokim znaczeniu immunomodulacyjnym, takich jak adalimumab, znany handlowo jako Humira. Różnica polega jednak na tym, że ALT-100 ma być ukierunkowany na element wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i – według założeń badaczy – nie powinien osłabiać zdolności organizmu do zwalczania zakażenia. Jego celem jest raczej ograniczenie nadmiernej, samonapędzającej się reakcji zapalnej.

To rozróżnienie jest szczególnie ważne w ARDS, ponieważ wielu pacjentów trafia na oddział intensywnej terapii właśnie z powodu ciężkiego zakażenia. Leczenie, które zbyt silnie hamowałoby odporność, mogłoby teoretycznie zwiększać ryzyko progresji infekcji. Koncepcja ALT-100 zakłada więc bardziej precyzyjne „przyhamowanie” patologicznego zapalenia bez całkowitego tłumienia mechanizmów obronnych gospodarza.

Najważniejsze ograniczenie: tylko 15 uczestników

Autorzy podkreślają, że najważniejszym ograniczeniem badania jest niewielka liczba uczestników. Pierwotnie planowano włączenie 60 pacjentów, jednak rygorystyczne kryteria kwalifikacji wymagały rozpoczęcia leczenia w ciągu sześciu godzin od rozpoznania ARDS. W realiach intensywnej terapii takie okno czasowe jest bardzo trudne organizacyjnie, zwłaszcza w badaniu wieloośrodkowym.

Dodatkowym ograniczeniem były kwestie finansowania, które utrudniły rozszerzenie rekrutacji. Dlatego mimo obiecujących wyników należy traktować je jako wczesny sygnał skuteczności i bezpieczeństwa, a nie jako ostateczny dowód kliniczny. Potrzebne są większe, odpowiednio zaprojektowane badania, które ocenią wpływ ALT-100 na twarde punkty końcowe, w tym śmiertelność, czas wentylacji mechanicznej, liczbę dni poza OIT, częstość niewydolności narządowej oraz bezpieczeństwo u różnych fenotypów ARDS.

Garcia zwraca jednak uwagę, że nawet w tak małej grupie uzyskano dane, które jego zdaniem są bardzo istotne. Szczególne znaczenie ma jednoczesna poprawa liczby dni bez wentylacji mechanicznej i wyników oceniających niewydolność narządową, ponieważ to właśnie niewydolność narządowa jest jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z ARDS.

Co dalej z ALT-100?

Naukowcy planują pozyskanie finansowania na większe badanie kliniczne. Garcia uzyskał już zgodę U.S. Food and Drug Administration na prowadzenie badań ALT-100 u pacjentów z ARDS. Ma również zielone światło do oceny tej terapii u chorych z postępującym włóknieniem płuc, czyli narastającym odkładaniem tkanki bliznowatej w płucach, obserwowanym między innymi w przebiegu chorób autoimmunologicznych oraz u części osób po ciężkim uszkodzeniu płuc.

Jeżeli wyniki zostaną potwierdzone w większych badaniach, ALT-100 może stać się jednym z kandydatów do terapii celowanej w ARDS – obszarze, w którym od lat brakuje leków modyfikujących przebieg choroby. Na obecnym etapie pozostaje to jednak leczenie eksperymentalne, wymagające dalszej oceny skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnego momentu podania i identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największą korzyść.

Źródło: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Early Safety/Therapeutic Results of ALT-100 eNAMPT mAb Impact in the PUERTA Phase 2A ARDS Trial.
DOI: https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag305