Proces starzenia stanowi złożony zespół zmian biologicznych obejmujących wiele mechanizmów, w tym niestabilność genetyczną, zaburzenia naprawy DNA, deregulację odżywiania komórkowego, przewlekły stan zapalny i utratę zdolności regeneracyjnych. W literaturze określa się je mianem „cech charakterystycznych starzenia” (ang. hallmarks of aging). Koncepcja ta jest szeroko wykorzystywana jako ramy badawcze w gerontologii i farmakologii, umożliwiając ocenę, w jakim stopniu dana choroba odzwierciedla podstawowe procesy biologiczne starzenia.
Choroby związane z wiekiem (ARD – aging-related diseases) różnią się jednak nasileniem powiązań ze starzeniem. Badacze z Insilico Medicine, Buck Institute for Research on Aging i Duke University zaproponowali system punktacji, który ocenia stopień nakładania się mechanizmów choroby z biologicznymi cechami starzenia. Spośród 13 analizowanych schorzeń najwyższą zgodność wykazały cukrzyca typu 2, choroba Parkinsona, reumatoidalne zapalenie stawów oraz idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).
Idiopatyczne włóknienie płuc jako archetyp choroby starzeniowej
IPF jest przewlekłą, postępującą chorobą śródmiąższową płuc, prowadzącą do bliznowacenia tkanki płucnej i gwałtownego spadku pojemności życiowej płuc. Podczas gdy w naturalnym starzeniu spadek FVC wynosi około 13–34 ml rocznie, u pacjentów z nieleczonym IPF sięga aż 130–210 ml rocznie. Przeżywalność po rozpoznaniu wynosi zwykle 3–4 lata, a jedyną terapią istotnie wydłużającą życie pozostaje przeszczep płuc.
Choroba spełnia kryteria epidemiologiczne choroby związanej z wiekiem – jej częstość gwałtownie wzrasta wraz z wiekiem, a jednocześnie jest napędzana niemal wszystkimi kluczowymi mechanizmami starzenia:
- niestabilnością genetyczną (mutacje w TERT, TERC, RTEL1, TP53),
- skracaniem telomerów,
- przewlekłym stanem zapalnym i tzw. inflammaging,
- starzeniem komórek nabłonka pęcherzykowego i fibroblastów,
- zaburzeniami epigenetycznymi (rola deacetylaz histonowych i sirtuin),
- gromadzeniem się macierzy pozakomórkowej i trwałą aktywacją fibroblastów.
Tak szerokie nakładanie się mechanizmów sprawia, że IPF jest określane przez autorów jako „choroba archetypicznie starzeniowa”.
Strategie terapeutyczne ukierunkowane na starzenie i IPF
Badania nad terapiami IPF coraz częściej bazują na mechanizmach starzenia. W publikacji przedstawiono przegląd nowych cząsteczek i podejść badawczych:
- Senolityki – eliminacja komórek starzejących się:
- kombinacja dasatynib + kwercetyna (badania pilotażowe u ludzi),
- ABT-263 (navitoklaks) – działanie przeciwfibrotyczne w modelach zwierzęcych,
- inhibitory białek BCL rozwijane we współpracy z Buck Institute.
- Senomorficzne leki – ograniczanie powstawania komórek starzejących się:
- rentosertib (inhibitor TNIK opracowany z użyciem sztucznej inteligencji), który w badaniu fazy 2a poprawił FVC średnio o +98 ml w ciągu 12 tygodni.
- Aktywacja telomerazy:
- danazol – w badaniach klinicznych II fazy,
- cykloastragenol (TA-65) – naturalny aktywator telomerazy,
- terapie genowe (AAV-TERT) testowane w modelach zwierzęcych.
- Modulacja epigenetyczna:
- inhibitory HDAC oraz aktywatory sirtuin (resweratrol, restrykcja kaloryczna).
- Immunoterapia ukierunkowana na stan zapalny:
- przeciwciało anty-IL-11 (BI 765423, Boehringer Ingelheim) w badaniu fazy I.
IPF jako przyspieszony model badań klinicznych
Szybka progresja IPF i łatwo mierzalne punkty końcowe (np. FVC, 6-minutowy test chodu) stanowią przewagę nad wieloletnimi badaniami w innych chorobach przewlekłych. Autorzy wskazują, że skuteczne leki w IPF mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu innych schorzeń związanych ze starzeniem, takich jak cukrzyca, miażdżyca, przewlekła choroba nerek czy marskość wątroby.
Dodatkowo, wykorzystanie sztucznej inteligencji i analizy „hallmarków starzenia” pozwala skrócić czas odkrywania leków (nawet o kilka lat) i znacząco obniżyć koszty badań przedklinicznych oraz wczesnych faz klinicznych.
Znaczenie dla farmakologii przeciwstarzeniowej
Publikacja podkreśla, że strategia rozwoju leków powinna przesuwać się z podejścia „choroba-specyficzna” w kierunku podejścia „hallmark-driven”. IPF jako choroba o największym nakładaniu się z procesami starzenia może stać się wzorcową platformą testową dla leków geroprotekcyjnych.
Terapie, które okażą się skuteczne w IPF, mają wysokie prawdopodobieństwo działania również w innych chorobach starzeniowych. Tym samym IPF może stać się kluczowym punktem wyjścia w rozwoju farmakologii przeciwstarzeniowej i geroprotekcyjnej.
Źródło: Aging-US, Age-related diseases as a testbed for anti-aging therapeutics: the case of idiopathic pulmonary fibrosis
DOI: http://dx.doi.org/10.18632/aging.206301
