Znaczenie modyfikacji RNA w procesie powstawania oporności u grzybów daje nadzieję na skuteczniejsze leczenie infekcji grzybiczych.
Mechanizm regulacji genów, często pomijany w badaniach, może być odpowiedzialny za niepowodzenie terapii przeciwgrzybiczych. Zespół niemiecko-austriackich badaczy, kierowany przez Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI), skupił się na pleśni Aspergillus fumigatus, która może wywoływać zagrażające życiu infekcje u osób z osłabionym układem odpornościowym. Precyzyjne badania nad RNA tego grzyba pozwalają lepiej zrozumieć molekularne mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie oporności oraz obronę grzyba przed lekami.
Od dawna wiadomo, że bakterie coraz częściej stają się oporne na antybiotyki, co zagraża skuteczności leczenia infekcji bakteryjnych. Podobnie krytyczna – choć mniej nagłaśniana – jest oporność grzybów na leki przeciwgrzybicze. Problem ten pogłębia masowe stosowanie podobnych substancji w rolnictwie. Alarmujące dane wskazują, że infekcje grzybicze dotykają rocznie ponad miliard osób, powodując około 3,75 miliona zgonów, a liczby te stale rosną.
Obecne leczenie infekcji grzybiczych opiera się na kilku grupach substancji czynnych, takich jak echinokandyny, polieny, azole czy syntetyczne molekuły, np. flucytozyna. Zespół pod kierownictwem Matthew Blango, lidera grupy badawczej w Leibniz-HKI, zbadał mechanizm działania flucytozyny na A. fumigatus jako podstawę do analizy oporności grzybów.
Modyfikacje RNA jako klucz do regulacji komórkowej
RNA (kwas rybonukleinowy) występuje we wszystkich organizmach żywych i odpowiada za przechowywanie, przenoszenie i wykorzystanie informacji genetycznej, w tym za produkcję białek. Istnieją różne typy RNA, pełniące różne funkcje. Na przykład tRNA (RNA transportujący) działa jako adapter, który tłumaczy kod genetyczny z mRNA (RNA informacyjnego) w rybosomie na funkcjonalny produkt – białko.
W ostatnich latach badania nad RNA przeżywają swoistą rewolucję, ujawniając liczne funkcje regulacyjne tych cząsteczek, także między różnymi organizmami.
Chemiczne modyfikacje RNA w komórkach, nazywane epitranskryptomem, działają jak przełączniki regulujące ekspresję genów. Ekspresja genów to proces, w którym komórka odczytuje sekwencję DNA genu i na jej podstawie produkuje białko, umożliwiając tym samym reakcję na zmieniające się warunki środowiska.
Dzięki tej wiedzy naukowcy znaleźli precyzyjny punkt wyjścia do badania modyfikacji RNA w biologii grzybów.
Mechanizm tymczasowej oporności grzybów?
W badaniu zespół badawczy skoncentrował się na enzymie Mod5 występującym w grzybie A. fumigatus, który odgrywa kluczową rolę w modyfikacji tRNA. Chemiczne zmiany tRNA pomagają komórkom w poprawnej produkcji białek niezbędnych do ich funkcjonowania.
„Na pierwszym etapie usunęliśmy enzym Mod5 z grzyba” – wyjaśnia Alexander Bruch, jeden z autorów badania. „W wyniku tego grzyb negatywnie reagował na stres i aktywował wcześniej mechanizm ochronny zwany kontrolą ścieżek krzyżowych (ang. cross-pathway control).” Jego koleżanka, Valentina Lazarova, dodaje: „System ten normalnie uruchamiany jest w odpowiedzi na stres, np. w wyniku głodu lub działania leków.”
Bruch kontynuuje: „Odkryliśmy również nowe białko – NmeA, które jest aktywowane przez ten mechanizm ochronny. Pomaga ono grzybowi usuwać szkodliwe substancje z komórki, co pozwala mu przetrwać działanie leku przeciwgrzybiczego, takiego jak flucytozyna.”
„Nasze badania wykazały, że białka takie jak NmeA umożliwiają grzybom unikanie skutków terapii i tymczasowe rozwinięcie oporności na leki przeciwgrzybicze” – podkreśla Matthew Blango. „Te odkrycia mogą pomóc w opracowaniu lepszych strategii leczenia infekcji grzybiczych, choć jesteśmy dopiero na początku tej drogi badawczej.”
Badania wspierające równowagę mikrobiologiczną
Badanie jest częścią projektu „Balance of the Microverse” w Jenie, który zajmuje się regulacją i równowagą w mikrobiologicznych społecznościach. Projekt finansowany jest przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG). Grupa badawcza dr. Matthew Blango otrzymuje wsparcie z programu „Młode grupy badawcze w badaniach nad infekcjami” finansowanego przez niemieckie Ministerstwo Edukacji i Badań Naukowych (BMBF).
Zaangażowane instytuty badawcze
- Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)
- Friedrich-Schiller-Universität Jena
- Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
- Medizinische Universität Innsbruck
Źródło: Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)
