Białko PAR1 (receptor aktywowany przez trombinę) odgrywa kluczową rolę w strukturalnej transformacji naczyń limfatycznych płuc, umożliwiając skuteczniejsze odprowadzanie płynu i wspierając gojenie po urazach – informują naukowcy z Weill Cornell Medicine. Uszkodzenia płuc spowodowane infekcją, toksynami lub urazem prowadzą do nagromadzenia się płynu, co utrudnia oddychanie. W odpowiedzi aktywuje się układ limfatyczny, który odpowiada za usuwanie nadmiaru płynu i stanów zapalnych. Chociaż znany był efekt działania tego systemu, mechanizm leżący u jego podstaw pozostawał niejasny.
W badaniu opublikowanym 17 lipca w Nature Cardiovascular Research wykazano, że PAR1 inicjuje zmiany w połączeniach między komórkami śródbłonka wyściełającymi wewnętrzną stronę naczyń limfatycznych w płucach. Zmiany te zwiększają przepuszczalność naczyń limfatycznych, co umożliwia skuteczniejsze wchłanianie płynu i komórek układu odpornościowego – w przeciwieństwie do naczyń krwionośnych, w których podobne zmiany prowadzą do wycieku i patologii.
„Te połączenia decydują o tym, jak naczynia limfatyczne mogą pobierać płyn i komórki” – wyjaśnia dr Hasina Outtz Reed, główna autorka badania i adiunktka w dziedzinie pulmonologii oraz intensywnej terapii w Weill Cornell Medicine. „Lepsze zrozumienie szlaków molekularnych regulujących funkcjonowanie limfatyki płuc może pomóc w leczeniu różnych chorób płuc”.
Pierwszym autorem pracy jest dr Chou Chou, wykładowca medycyny w Weill Cornell Medicine, który wraz z Camillą Ceballos Paredes – studentką odbywającą letni staż badawczy w laboratorium Outtz Reed – współtworzył projekt.
„Jako rezydentka medycyny widziałam wielu pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami płuc i zastanawiałam się, dlaczego wciąż brakuje dla nich ukierunkowanych terapii” – mówi dr Chou, również pulmonolożka w NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. „Mamy nadzieję, że nasze badanie pozwala lepiej zrozumieć, co dzieje się w płucach podczas ciężkiego urazu i otworzy drogę do nowych terapii”.
Zamki błyskawiczne i guziki: typy połączeń komórkowych
Naczynia limfatyczne w płucach nie tylko usuwają nadmiar płynu, ale także transportują komórki układu odpornościowego, wspierają homeostazę i odpowiadają na stan zapalny. „Pomimo swojej istotnej roli, układ limfatyczny długo był pomijany, a płuca w tym kontekście – szczególnie niedostatecznie zbadane” – podkreśla dr Outtz Reed.
Wykorzystując modele mysie, badaczka wraz ze współpracownikami zaobserwowała zmiany w połączeniach między komórkami śródbłonka naczyń limfatycznych, które przybrały postać tzw. guzików i zamków błyskawicznych.
Połączenia guzikowe są nieciągłe – „można je porównać do guzików na koszuli, między którymi można włożyć palce” – tłumaczy dr Outtz Reed. Taka budowa umożliwia wchłanianie płynu i komórek przez naczynia limfatyczne. Z kolei połączenia typu zamek błyskawiczny – analogicznie do zamka w bluzie – są szczelne i uniemożliwiają wnikanie płynu.
„Jednym z najbardziej zaskakujących odkryć było to, że duży odsetek komórek śródbłonka limfatycznego w płucach miał połączenia typu zamek” – zauważa badaczka. „Ale w odpowiedzi na uszkodzenie, te połączenia szybko reorganizują się w guziki, co sprzyja wchłanianiu płynu”.
Co istotne, brak PAR1 uniemożliwiał tę reorganizację – naczynia pozostawały „zapięte na zamek”, nawet przy stanie zapalnym płuc. To spowalniało odpływ płynu i powodowało zatrzymywanie komórek odpornościowych w tkance płucnej. Dalsze badania wykazały, że przekształcenie z zamków w guziki było efektem sygnału biochemicznego.
Znaczenie dla terapii
Wyniki badań sugerują, że leki ukierunkowane na receptor PAR1 – stosowane np. w chorobach sercowo-naczyniowych czy nowotworach – powinny uwzględniać różne efekty działania na naczynia krwionośne i limfatyczne. Terapie blokujące globalnie PAR1 mogą bowiem osłabiać ochronną funkcję limfatyki w płucach, co ma znaczenie dla leczenia stanów zapalnych.
„Wiele prób klinicznych z udziałem inhibitorów PAR1 zakończyło się niepowodzeniem. Uważamy, że częściowo wynika to z nieuwzględnienia specyfiki układu limfatycznego, który również posiada ten receptor, ale reaguje na leczenie zupełnie inaczej niż naczynia krwionośne” – komentuje dr Outtz Reed.
W przyszłości zespół planuje zbadać, jak zmiany w połączeniach komórek limfatycznych wpływają na odpowiedź płuc na infekcje wirusowe i bakteryjne. Badaczka zamierza również opracować metody celowanego oddziaływania na PAR1 wyłącznie w naczyniach limfatycznych, z pominięciem naczyń krwionośnych.
Badania zostały sfinansowane m.in. przez National Institutes of Health (grants R01 HL16299, R35 NS111619, NS39419, T32 HL134629-Stout-Delgado), fundację James Hilton Manning and Emma Austin Manning, Burroughs Wellcome Weill Cornell oraz Stony Wold-Herbert Research Grant.
Źródło: Nature Cardiovascular Research, The thrombin receptor PAR1 orchestrates changes in lymphatic endothelial cell junction morphology to augment lymphatic drainage during lung injury, Weill Cornell Medicine
