Naukowcy z Baylor College of Medicine oraz instytucji partnerskich odkryli kluczowy czynnik molekularny, który odgrywa istotną rolę w naprawie płuc oraz rozwoju włóknienia płuc – ciężkiej, nieuleczalnej grupy chorób płuc prowadzących często do niewydolności oddechowej.
W badaniu opublikowanym na łamach Nature Communications wykazano, że mały gen o nazwie let-7 pełni funkcję „strażnika” zdrowia płuc i procesów regeneracyjnych. Gdy tego genu brakuje u myszy, uszkodzone płuca nie są w stanie prawidłowo się zregenerować – zamiast tego rozwija się włóknienie płuc, czyli tworzenie blizn oraz ciężki stan zapalny. Autorzy badania prześledzili szlaki molekularne, za pomocą których let-7 spełnia swoje funkcje – otwierając tym samym drogę do opracowania nowych leków i terapii spowalniających lub zapobiegających rozwojowi tej wyniszczającej choroby.
„Włóknienie płuc to nieuleczalna grupa śródmiąższowych chorób płuc, która zazwyczaj dotyka osoby po 50. roku życia” – powiedział dr Antony Rodríguez, główny autor publikacji, profesor nadzwyczajny w dziale immunologii, alergologii i reumatologii Baylor College of Medicine. – „Płuca pacjentów stają się sztywne na skutek nieprawidłowego gojenia, co utrudnia oddychanie. Nasze laboratorium koncentruje się na badaniu uszkodzeń i regeneracji płuc oraz mechanizmach naprawczych, które ulegają zaburzeniu w przebiegu włóknienia płuc”.
Starzejące się płuca, uszkodzone komórki progenitorowe i rola let-7
Płuca są narządem bardzo odpornym – potrafią się regenerować po licznych urazach, takich jak grypa czy COVID-19. Jednak wraz z wiekiem ich zdolność do regeneracji maleje. Kluczową rolę w procesie gojenia odgrywają komórki progenitorowe AT2, które po aktywacji przekształcają się w komórki AT1 i koordynują proces naprawy. U osób starszych komórki AT2 stają się dysfunkcyjne – zamiast leczyć uszkodzenia, tworzą blizny, co jest charakterystyczne dla włóknienia płuc.
Aby zrozumieć, w jaki sposób zdrowe komórki AT2 zmieniają się w komórki sprzyjające włóknieniu, zespół Rodríguez’a zbadał rolę genu let-7, którego ekspresja u pacjentów z włóknieniem płuc jest znacznie obniżona. Wcześniejsze badania sugerowały, że let-7 działa jak gen supresorowy nowotworów – reguluje wzrost komórek i hamuje procesy nowotworzenia w różnych typach nowotworów.
Let-7 jako epigenetyczny regulator szlaków nowotworowych i włóknieniowych
Zespół badawczy zastosował kombinację metod molekularnych, biochemicznych i mikroskopowych w modelach mysich, trójwymiarowych organoidach płucnych oraz w próbkach tkanek pacjentów z włóknieniem płuc. Odkryto, że let-7 jest istotnie obniżony w modelach choroby. Gdy naukowcy całkowicie wyciszyli ten gen u myszy, zwierzęta spontanicznie rozwijały włóknienie, co sugeruje, że let-7 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia płuc i hamowaniu procesów bliznowacenia.
Mechanistycznie let-7 zapobiega nieprawidłowej aktywacji genów związanych z nowotworami i włóknieniem narządów. „Pokazaliśmy, że te geny nowotworowe stają się bardziej aktywne w miarę jak komórki AT2 ulegają przeprogramowaniu w kierunku tworzenia blizn,” tłumaczy Rodríguez. Co więcej, let-7 działa również na poziomie epigenetycznym – poprzez modyfikacje histonów oraz białek związanych z DNA, regulując ekspresję genów w komórkach AT2 przekształcających się w fibrotyczne.
Możliwość szerszego zastosowania w terapii włóknień narządowych
Włóknienie narządów nie ogranicza się do płuc – występuje również w nerkach, wątrobie i sercu. Let-7 jest genem ekspresjonowanym we wszystkich tych narządach. Wyniki badań zespołu Rodríguez’a sugerują, że podobny mechanizm może odgrywać rolę również w patogenezie innych form włóknienia.
Wśród współautorów pracy znaleźli się m.in. Matthew J. Seasock, Md Shafiquzzaman, Maria E. Ruiz-Echartea, Rupa S. Kanchi i wielu innych badaczy reprezentujących Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Rice University, University of Cambridge oraz St. Jude Children’s Research Hospital w Memphis.
Źródło: Nature Communications, Baylor College of Medicine
