Naukowcy z Uniwersytetu Jagiellońskiego rozwijają strategię, która może korygować przyczynę mukowiscydozy

Dopiero pozytywna ocena skuteczności i bezpieczeństwa, a następnie procedury etyczne i regulacyjne, umożliwią przejście do badań klinicznych z udziałem pacjentów.

Wyzwania naukowe i inżynieryjne

• Dostarczenie do właściwych komórek: nabłonek dróg oddechowych stanowi barierę – liczy się dobór drogi podania (aerozolizacja, nebulizacja, miejscowy hydrożel), rozmiar i ładunek EVs oraz ich retencja w drogach oddechowych.
• Precyzja edycji: minimalizacja efektów ubocznych (off-target), ograniczenie rearanżacji chromosomalnych, kontrola aktywności Cas9 w czasie (np. dostarczanie RNP o krótkim czasie półtrwania).
• Skuteczność w komórkach o niskiej proliferacji: w nabłonku część komórek dzieli się rzadko, co utrudnia naprawę homologiczna – stąd rozważa się alternatywne podejścia (edytory zasad, prime editing) jako potencjalne rozszerzenie platformy.
• Standaryzacja EVs: wymagane są rygorystyczne kryteria jakości (NTA/DLS – rozkład wielkości, Western blot/ELISA – markery tetraspanin CD63/CD81/CD9, testy endotoksyn, jałowość, zawartość resztkowego DNA/RNA, ocena mocy biologicznej w testach komórkowych).

Plan translacji do kliniki i ścieżka regulacyjna

Zespół zakłada, że w horyzoncie trzech lat powstanie technologia gotowa do komercjalizacji, co wymaga:

• produkcji EVs w standardzie GMP (skalowalne bioreaktory, kontrola wsadu i iPSC-derived EVs, walidowane procesy oczyszczania),
• opracowania stabilnej formulacji (np. liofilizacja, bufor krioprotekcyjny, hydrożele hialuronowe do podania miejscowego),
• przygotowania pakietu przedklinicznego do wniosku o badanie kliniczne (IMP/IND), w tym toksykologii GLP, farmakokinetyki i biodystrybucji,
• zdefiniowania punktów końcowych fazy I/II: bezpieczeństwo, tolerancja, wskaźniki funkcji CFTR (np. nasal potential difference, ICM), biomarkery zapalne i włóknieniowe, wstępne sygnały skuteczności klinicznej (FEV₁, częstość zaostrzeń, jakość życia).

Co to oznacza dla praktyki pulmonologicznej już dziś

• Terapia pozostaje poza zasięgiem rutynowej praktyki – pacjenci nie są aktualnie rekrutowani.
• Lekarzom warto przekazywać spójny komunikat: to etap badań przedklinicznych, który, jeśli zakończy się pomyślnie, może otworzyć drogę do badań klinicznych.
• Możliwe przyszłe zastosowania obejmują leczenie genotypów dotąd trudnych oraz komplementarne działanie przeciwzwłóknieniowe, co może zmniejszać przebudowę tkanki płucnej i ryzyko niewydolności oddechowej.

Najczęstsze pytania pacjentów – jak odpowiadać

• Czy można już dołączyć do badań? Nie, obecnie prowadzone są wyłącznie prace laboratoryjne i na modelach zwierzęcych.
• Czy terapia zastąpi modulatory CFTR? Jeżeli okaże się skuteczna i bezpieczna, może docelowo uzupełniać lub w części przypadków zastępować modulatory, ale to perspektywa po zakończeniu pełnego cyklu badań klinicznych i oceny regulatorów.
• Jak będzie podawana? Rozważane są formy miejscowe (np. hydrożel hialuronowy) i ogólnoustrojowe; ostateczna droga podania będzie wynikała z danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa.
• Czy ryzyko działań niepożądanych jest duże? Profil bezpieczeństwa jest priorytetem; zanim pacjenci zostaną włączeni do prób, wymagane są szerokie analizy off-target, toksykologii i immunogenności.

Podsumowanie

Projekt UJ integruje dwie nowatorskie koncepcje: trwałą korektę genu CFTR oraz EV-mediowaną modulację włóknienia. Jeśli potwierdzi się skuteczność i bezpieczeństwo, powstanie platforma, która może nie tylko zrewolucjonizować leczenie mukowiscydozy, lecz także posłużyć jako wzorzec terapii genowych w innych chorobach przebiegających ze zwłóknieniem narządów. Na obecnym etapie pacjenci nie biorą udziału w badaniach, ale zgromadzone dane mogą w przyszłości otworzyć ścieżkę do pierwszych prób klinicznych.

Więcej, w tym wypowiedzi głównej badaczki w artykule: Przełomowy projekt naukowców z krakowskiego UJ: nadzieja na wyleczenie mukowiscydozy u źródła