Nowe nadzieje dla pacjentów z chorobami śródmiąższowymi płuc: łagodne podejście do regulacji odporności w sarkoidozie

Sarkoidoza płucna to choroba zapalna charakteryzująca się obecnością ziarniniaków sarkoidalnych – drobnych skupisk komórek układu odpornościowego, które powstają w wyniku przewlekłego stanu zapalnego. Jest to najintensywniej zapalna spośród chorób śródmiąższowych płuc (ILD), czyli grupy schorzeń prowadzących do zapalenia i zwłóknienia tkanki płucnej. W Stanach Zjednoczonych na sarkoidozę płucną choruje około 200 tysięcy osób. Jej przyczyna pozostaje nieznana, a nowe opcje terapeutyczne nie pojawiły się od ponad 70 lat.

W badaniu opublikowanym 12 marca 2025 roku na łamach Science Translational Medicine, naukowcy z instytutu Scripps Research oraz firmy aTyr Pharma opisali białko HARSWHEP, które wykazuje zdolność do łagodzenia zapalenia związanego z sarkoidozą poprzez regulację aktywności leukocytów. Ograniczenie zapalenia spowalnia postęp choroby i zmniejsza stopień zwłóknienia płuc. W badaniu klinicznym fazy 1b/2a terapeutyczna forma tego białka – efzofitimod – przyniosła obiecujące wyniki.

– Zebrane dane potwierdzają nowe podejście do regulacji układu odpornościowego w przewlekłych chorobach płuc – podkreśla prof. Paul Schimmel z Scripps Research, specjalista medycyny molekularnej i chemii, oraz główny autor publikacji.

Delikatna modulacja odporności zamiast jej tłumienia

Siłą działania efzofitimodu jest jego „łagodność”. – To nie młot pneumatyczny – nie tłumi nadmiernie odporności, lecz subtelnie ją moduluję – wyjaśnia Leslie A. Nangle, wiceprezes ds. badań w aTyr Pharma i pierwsza autorka pracy. – Jeśli uda się wyciszyć stan zapalny, można przerwać błędne koło prowadzące do włóknienia płuc.

Białko HARSWHEP należy do pradawnej grupy enzymów – syntetaz aminoacylo-tRNA (aaRS), które odgrywają kluczową rolę w syntezie białek. Występują one w każdej komórce organizmu, w każdym znanym organizmie. Z czasem pojawiły się ich nowe odmiany – warianty splicingowe, które wiążą się z receptorami na powierzchni komórek i wyzwalają różnorodne reakcje biologiczne.

Odkrycie receptora i transformacja makrofagów

Jeden z tych wariantów, HARSWHEP, powstał około 525 milionów lat temu. Nangle i Schimmel przeszukali ponad 4500 receptorów i odkryli, że HARSWHEP wiąże się wyłącznie z neuropiliną-2 (NRP2). Receptor ten znany był głównie z udziału w rozwoju układu limfatycznego, nie zaś z funkcji immunologicznych. Zespół badawczy wykazał, że w odpowiedzi na stan zapalny monocyty, wnikając do tkanek i przekształcając się w makrofagi, zaczynają intensywnie eksprymować NRP2.

– Mieliśmy białko o nieznanej funkcji i receptor działający na komórkach odpornościowych, który nigdy wcześniej nie był opisywany w tym kontekście. Musieliśmy połączyć te dwa elementy – mówi Nangle.

Zespół odkrył, że wiązanie HARSWHEP z NRP2 fizycznie transformuje makrofagi, tworząc ich nowy typ o mniejszym potencjale zapalnym, który aktywnie sprzyja wygaszaniu stanu zapalnego.

Dane przedkliniczne i kliniczne: mniej zapalenia i włóknienia

Mechanizm działania białka HARSWHEP potwierdzono w modelach zwierzęcych – podanie go myszom i szczurom prowadziło do zmniejszenia stanu zapalnego płuc oraz zahamowania rozwoju włóknienia.

Dane z badań klinicznych wykazały korzystny wpływ efzofitimodu na pacjentów z sarkoidozą, szczególnie podczas redukcji dawek doustnych kortykosteroidów – obecnie podstawowej formy leczenia, która wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi, takimi jak otyłość, uszkodzenia narządów i zwiększona podatność na infekcje.

Analizy immunologiczne wykazały spadek poziomu markerów zapalenia po leczeniu efzofitimodem, w tym zmniejszenie liczby makrofagów i innych zapalnych komórek odpornościowych.

Potencjał terapeutyczny także w innych ILD

Choć na razie efzofitimod testowany jest w sarkoidozie, firma aTyr planuje badania także w innych ILD – aktualnie trwa rekrutacja do badania u pacjentów z ILD związaną ze sklerodermą.

Odkrycie to rzuca nowe światło na rolę makrofagów jako celów terapeutycznych w chorobach śródmiąższowych płuc i otwiera drogę do potencjalnych terapii opartych na innych syntetazach aaRS.

Praca stanowi drogę „od koncepcji do kliniki”. Laboratorium Schimmela od lat zajmuje się badaniami nad aaRS. Firma aTyr Pharma powstała jako spin-off z jego zespołu badawczego, a Nangle była jego pierwszym pracownikiem w 2006 roku.

– Prace zapoczątkowane w Scripps dały początek idei, że syntetazy aaRS mogą być nową klasą leków. Dziś mamy już dowód koncepcji i pierwszy kandydat kliniczny – podsumowuje Nangle.

Źródło: Science Translational Medicine, fot. Scripps Research