Bakterie oporne na antybiotyki stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego. Zrozumienie biologii tych drobnoustrojów, w szczególności sposobu, w jaki syntetyzują one swoje ochronne otoczki, jest kluczowe dla opracowania nowych strategii zwalczania oporności na antybiotyki.
Streptococcus pneumoniae (dwoinka zapalenia płuc) to bakteria powszechnie występująca w górnych drogach oddechowych człowieka. Chociaż u wielu osób może istnieć w sposób nieszkodliwy, jest jednocześnie istotnym patogenem odpowiedzialnym za ciężkie zakażenia, zwłaszcza u małych dzieci, osób starszych oraz pacjentów z obniżoną odpornością. Wywołane przez nią choroby, takie jak zapalenie płuc czy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, mogą być zagrożeniem dla życia. Kluczową rolę w zdolności bakterii do unikania układu odpornościowego i wywoływania choroby odgrywa jej otoczka, pełniąca funkcję ochronnej tarczy. Z tego względu otoczka ta jest głównym celem badań nad nowymi szczepionkami.
Badacze z Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS Medicine), dokonali postępów w wyjaśnieniu mechanizmów powstawania otoczki u bakterii Streptococcus pneumoniae. Wyniki ich badań wskazują, że zdolność adaptacji zarówno samych otoczek, jak i mechanizmów ich transportu, może odgrywać kluczową rolę w ewolucji i różnicowaniu się bakterii, dostarczając istotnych informacji dla zarządzania zakażeniami pneumokokowymi.
Transportery komórkowe
Wyniki badań, opublikowane na łamach czasopisma „Science Advances”, koncentrują się na transporterach uczestniczących w procesie tworzenia otoczki. Transportery te, należące do rodziny transporterów wielolekowych/oligosacharydylo-lipidowych/polisacharydowych (MOP), pomagają w przemieszczaniu bloków cukrowych z wnętrza bakterii na jej powierzchnię, gdzie formowana jest otoczka. Działa ona jak tarcza, chroniąca bakterię przed układem odpornościowym gospodarza. Blokując kluczowe mechanizmy obronne organizmu – takie jak usuwanie bakterii z dróg oddechowych lub oznaczanie ich do zniszczenia – otoczka umożliwia bakteriom przeżycie, namnażanie się oraz rozprzestrzenianie w ciele. Ponadto, zdolność bakterii do budowania otoczki transportującej szeroki zakres cukrowych elementów budulcowych ma potencjalne zastosowanie w gliko-inżynierii, dziedzinie zajmującej się modyfikacją struktur cukrowych w celu opracowywania nowych leków lub ulepszania właściwości biomateriałów.
Główny autor badań, dr Chris Sham Lok-To, profesor z programu Translational Research Programme (TRP) ds. chorób zakaźnych oraz Wydziału Mikrobiologii i Immunologii NUS Medicine, podkreśla znaczenie poznania syntezy otoczki w walce z infekcjami pneumokokowymi: „Otoczka jest kluczowa dla zdolności pneumokoków do wywoływania chorób. Badając sposób, w jaki transportery otoczki wybierają substraty, mamy nadzieję otworzyć nowe możliwości badawcze w zakresie ewolucji bakterii, oporności na antybiotyki oraz rozwoju szczepionek.”
Trzy kategorie transporterów
Badacze opracowali metodę umożliwiającą na dużą skalę analizę mechanizmów transportu cukrów przez bakterie w celu tworzenia ochronnych otoczek. Przetestowano ponad 6000 kombinacji transporterów oraz bloków cukrowych, poprzez wprowadzenie 80 różnych genów transporterów do 79 szczepów Streptococcus pneumoniae. Profesor Chris wyjaśnia: „Każdy transporter został oznaczony unikalnym kodem genetycznym (tzw. kodem kreskowym DNA) umożliwiającym śledzenie. Następnie usunęliśmy oryginalny transporter w każdym szczepie, tworząc test przetrwania: przeżywały tylko bakterie posiadające działający transporter zastępczy. Analizując kody kreskowe przetrwałych bakterii, ustaliliśmy, które transportery skutecznie przenosiły cukry konieczne do formowania otoczki.”
Wyniki badania wykazały, że transportery można podzielić na trzy kategorie, w zależności od ich specyficzności. Pierwszą grupę stanowiły transportery wysoce specyficzne, działające jedynie ze swoim oryginalnym typem cukru. Druga grupa obejmowała transportery typu specyficznego, akceptujące cukry posiadające pewne wspólne cechy, takie jak specyficzne struktury chemiczne, umożliwiające zastępowanie transporterów w ramach pokrewnych typów otoczek. Trzecia grupa transporterów wykazywała zrelaksowaną specyficzność, mogąc transportować różnorodne cukry.
Jak zaznacza dr Chua Wan Zhen, pierwsza autorka badania z programu TRP ds. chorób zakaźnych oraz Wydziału Mikrobiologii i Immunologii NUS Medicine: „Taka elastyczność może powodować problemy przez transport niekompletnych lub niewłaściwych cukrów, zakłócających wzrost bakterii. Transportery o luźnej specyficzności generują problemy, ponieważ po przeniesieniu niekompletnych elementów cukrowych przez błonę komórkową, bakterie nie posiadają znanych mechanizmów do ich zwrotu”. Takie niekompletne prekursory kumulują się i zakłócają kluczowe procesy, jak budowa ściany komórkowej, co prowadzi do zaburzeń wzrostu lub nawet śmierci komórek.
Kluczowe ustalenia sugerują, że subtelne modyfikacje w genach transporterów mogą zmieniać ich specyficzność, wpływając na adaptacyjność i zjadliwość bakterii. Zrozumienie tego procesu pomoże opracować nowe strategie leczenia infekcji oraz wykorzystać te systemy transportowe w inżynierii materiałów cukrowych.
Dalsze badania skupią się na identyfikacji reszt aminokwasowych odpowiedzialnych za interakcje transporter-substrat oraz na inżynierii transporterów o optymalnej specyficzności do zastosowań przemysłowych i medycznych.
Źródło: Science Advances
DOI: 10.1126/sciadv.adr0162
