Zakrzepy krwi u pacjentów z nowotworami powstają na skutek sygnałów pochodzących z płuc, a nie – jak wcześniej sądzono – z innych narządów. Takie wnioski płyną z badania przedklinicznego przeprowadzonego przez Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center oraz University of California San Diego Health. Zakrzepica jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową lub agresywnymi nowotworami.
Chociaż skrzepy krwi zwykle powstają w celu zatrzymania krwawienia po urazie, pacjenci onkologiczni mogą tworzyć zakrzepy bez wcześniejszego uszkodzenia tkanek. Mogą one zatykać naczynia krwionośne, odcinając dopływ krwi do narządów. Badanie, opublikowane 11 lutego w czasopiśmie Cell, wykazało, że nowotwory indukują powstawanie zakrzepów poprzez wydzielanie chemokin – białek sygnałowych, które krążą we krwi i docierają do płuc. Tam pobudzają makrofagi do uwalniania małych pęcherzyków, które przyłączają się do fragmentów komórkowych (płytek krwi), prowadząc do powstania potencjalnie śmiertelnych skrzepów.
Przełom w rozumieniu mechanizmu zakrzepicy nowotworowej
Odkrycia te mogą doprowadzić do opracowania testów diagnostycznych oceniających ryzyko zakrzepicy oraz skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii zapobiegających zakrzepom.
„Nasza praca redefiniuje mechanizm rozwoju zakrzepicy u pacjentów z nowotworami. Dotychczas uważano, że odpowiadają za nią głównie czynniki związane ze ścianami naczyń krwionośnych lub samymi komórkami nowotworowymi” – powiedział dr David Lyden, główny autor badania, profesor kardiologii dziecięcej oraz biologii komórkowej i rozwojowej w Weill Cornell Medicine. „To rewolucyjna koncepcja, ponieważ sugeruje, że zakrzepica rozpoczyna się w płucach, co wcześniej nie było doceniane”.
Współautorami badania są dr Diane Simeone, dyrektor Moores Cancer Center przy University of California San Diego Health, oraz dr Jacqueline Bromberg, onkolog kliniczny z Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Wielu naszych pacjentów onkologicznych jest narażonych na wysokie ryzyko zakrzepicy” – powiedziała dr Bromberg. „Nasze badanie pomaga zrozumieć przyczyny tego zjawiska i może doprowadzić do opracowania nowych testów diagnostycznych oraz terapii dla pacjentów wysokiego ryzyka”.
Nowotwory jako główni sprawcy zakrzepicy
„Analiza badań pośmiertnych wykazała, że aż 60% pacjentów onkologicznych umiera nie z powodu nowotworu, ale z powodu zakrzepów” – stwierdziła dr Serena Lucotti, główna autorka badania i wykładowczyni biologii komórkowej w pediatrii w Weill Cornell Medicine. „To tragiczne, ponieważ mamy leki przeciwzakrzepowe, ale nie możemy ich rutynowo podawać wszystkim pacjentom, gdyż mogą one prowadzić do nadmiernych krwawień. Jednocześnie nie potrafimy dokładnie przewidzieć, którzy pacjenci są w grupie wysokiego ryzyka i odnieśliby korzyści z takiego leczenia”.
W badaniach na myszach oraz ludzkich tkankach naukowcy wykazali, że różne nowotwory wydzielają różne ilości chemokiny CXCL13. Nowotwory piersi i czerniaki uwalniają jej stosunkowo niewiele, ale jeśli komórki tych nowotworów rozprzestrzenią się do płuc, mogą inicjować zakrzepicę poprzez lokalne działanie na makrofagi. „Natomiast rak trzustki wydziela duże ilości CXCL13 bezpośrednio do krwiobiegu” – wyjaśnia dr Lyden. „Jego stężenie jest na tyle wysokie, że dociera do makrofagów w płucach, co oznacza, że komórki nowotworowe nie muszą być w bezpośrednim sąsiedztwie”.
Blokowanie zakrzepów i przerzutów
Dalsze eksperymenty wykazały, że interakcja CXCL13 z makrofagami śródmiąższowymi płuc prowadzi do wydzielania pęcherzyków z cząsteczką adhezyjną – integryną β2 – na ich powierzchni. Integryna β2 w otwartej konformacji przyłącza się do płytek krwi, inicjując tworzenie zakrzepów.
Podanie myszy przeciwciała blokującego integrynę β2 zapobiegło zakrzepicy bez wywoływania efektów ubocznych, takich jak nadmierne krwawienia. Co więcej, u myszy z wczesnym i zaawansowanym nowotworem, które otrzymały przeciwciało, nie tylko zmniejszyła się liczba zakrzepów, ale także znacząco spadła liczba przerzutów. „To kluczowe odkrycie, ponieważ obecnie nie mamy skutecznych metod leczenia pacjentów z przerzutami” – podkreśliła dr Lucotti. Obecnie pracuje ona nad opracowaniem ludzkiego przeciwciała blokującego interakcję między integryną β2 a płytkami krwi.
Naukowcy mają także nadzieję, że integryna β2 może posłużyć jako biomarker pozwalający na ocenę ryzyka zakrzepicy u pacjentów onkologicznych. W ramach badań przeanalizowano próbki krwi pacjentów z rakiem trzustki, leczonych w Moores Cancer Center. Analizując poziomy integryny β2 na pęcherzykach zewnątrzkomórkowych, badacze byli w stanie precyzyjnie określić, którzy pacjenci byli w grupie niskiego, a którzy w wysokiego ryzyka wystąpienia zakrzepów.
Systemowy wpływ nowotworów
Badanie podkreśla, że nowotwory mają wpływ na cały organizm. „Rak to choroba systemowa” – mówi dr Lyden. „Musimy zwracać uwagę nie tylko na potencjalne miejsca przerzutów, ale także na inne narządy, które mogą być dotknięte przez powikłania systemowe, takie jak zakrzepica, prowadząca do poważnych konsekwencji zdrowotnych, a nawet śmierci”.
Źródło: Cell, Weill Cornell Medicine
