Receptor powierzchniowy TREM2 na makrofagach pęcherzykowych promuje włóknienie płuc
Makrofagi płucne odgrywają kluczową rolę w patogenezie chorób takich jak idiopatyczne włóknienie płuc (IPF). W płucach występują dwa typy tych komórek odpornościowych: makrofagi rezydujące w tkankach, obecne od urodzenia, oraz makrofagi pochodzące z monocytów, które napływają do płuc w odpowiedzi na uszkodzenia lub infekcje.
Ostatnie badania wykazały, że to właśnie makrofagi pochodzenia monocytarnego (Mo-AMs) są głównymi promotorami progresji włóknienia płuc. Mimo to, mechanizmy ich działania i przetrwania w środowisku płucnym pozostawały dotąd niejasne, a skuteczne terapie wciąż nie są dostępne.
W pracy opublikowanej w Nature Communications, dr Gang Liu i dr Huachun Cui z University of Alabama w Birmingham (UAB) wykazali, że TREM2 – receptor białkowy obecny na powierzchni Mo-AMs – jest kluczowym regulatorem włóknienia płuc zależnego od makrofagów. Jak podkreśla prof. Liu z Wydziału Medycyny UAB (Oddział Pulmonologii, Alergologii i Intensywnej Terapii Oddechowej), czyni to TREM2 obiecującym celem terapeutycznym.
„Zidentyfikowaliśmy ważny mechanizm, za pomocą którego makrofagi Mo-AMs promują włóknienie płuc,” powiedział Liu. „Nasze dane sugerują, że TREM2, który jest silnie eksprymowany w Mo-AMs i znacznie zwiększony w makrofagach pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, odgrywa centralną rolę w tej patologii i stanowi wartościowy cel terapeutyczny.”
Idiopatyczne włóknienie płuc, będące poważnym, przewlekłym schorzeniem, charakteryzuje się postępującą dusznością i obniżeniem wydolności oddechowej.
Naukowcy z UAB wykazali, że TREM2 (skrót od ang. triggering receptor expressed on myeloid cells 2) jest głównie obecny na makrofagach Mo-AMs w płucach myszy z włóknieniem wywołanym bleomycyną. Znacząco podwyższony poziom TREM2 stwierdzono również w makrofagach płucnych pacjentów z IPF.
Gdy Mo-AMs napływają do płuc w odpowiedzi na uszkodzenie, spotykają nowe mikrośrodowisko. Choć początkowo walczą z uszkodzeniami i infekcjami, ich liczba z czasem maleje w wyniku apoptozy (programowanej śmierci komórkowej).
Ekspresja TREM2 na Mo-AMs zdaje się opóźniać tę apoptozę i sprzyjać włóknieniu. Naukowcy potwierdzili to, stosując delecje lub “knockdown” genu TREM2. Wyłączenie receptora zakłócało wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe przetrwania, zwiększało apoptozę makrofagów i osłabiało ich profibrotyczny fenotyp.
Mikrośrodowisko płucne bogate jest także w lipidy pochodzące z surfaktantu, który zapobiega zapadaniu się pęcherzyków płucnych. Wiele lipidowych mediatorów silnie wiąże się z receptorem TREM2. Liu i współpracownicy wykazali, że to wiązanie zwiększa przeżywalność i aktywność Mo-AMs.
Co więcej, zablokowanie TREM2 na dwa sposoby – poprzez zastosowanie rozpuszczalnych fragmentów receptora TREM2 wiążących lipidy, zanim dotrą one do makrofagów, lub za pomocą przeciwciał przeciwko TREM2 – skutecznie ograniczało włóknienie płuc u myszy. Leczenie przeciwciałami było skuteczne nawet wtedy, gdy rozpoczęto je dzień lub tydzień po podaniu bleomycyny.
Zatem blokowanie TREM2 może stanowić nową, skuteczną strategię leczenia włóknienia płuc – podsumowuje Liu.
Autorami publikacji pt. „TREM2 promotes lung fibrosis via controlling alveolar macrophage survival and pro-fibrotic activity” są m.in. dr Huachun Cui i dr Sami Banerjee (współpierwsi autorzy), dr Gang Liu (autor korespondencyjny), a także dr Na Xie, dr Musaddique Hussain, dr Ashish Jaiswal, dr Hongli Liu, dr Tejaswini Kulkarni, dr Veena B. Antony i dr Rui-Ming Liu z UAB. Współautorem jest również dr Marco Colonna z Washington University School of Medicine w St. Louis.
Źródło: University of Alabama at Birmingham
