Terapia fagowa powraca: Jak bakteriofagi mogą ratować nas przed superbakteriami, np. pałeczkami Pseudomonas aeruginosa?
Naukowcy coraz lepiej rozumieją, w jaki sposób pewien intrygujący typ wirusa chroni samego siebie. Odkrycie jego strategii może przyczynić się do walki z opornością na antybiotyki.
Bakteriofagi, czyli fagi, to wirusy atakujące bakterie poprzez wstrzykiwanie swojego DNA i przejęcie bakteryjnej maszynerii do własnej replikacji. Po namnożeniu się do dużej liczby powodują pęknięcie i zniszczenie bakterii.
Badania nad tym procesem w unikalnym typie wirusa, zwanym fagami jumbo, mogą pomóc w opracowaniu nowych antybiotyków, które staną się odpowiedzią na narastający kryzys związany z antybiotykoopornością.
Fagi jumbo zawierają ponad czterokrotnie więcej DNA niż przeciętny fag. Wykorzystują ten materiał genetyczny do stworzenia wydzielonej przestrzeni wewnątrz bakterii, w której mogą kopiować swoje DNA, osłonięte ochronną tarczą białkową.
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) odkryli, że tarcza działa dzięki zestawowi „sekretnych uścisków dłoni”, które pozwalają przeniknąć jedynie określonym, pożytecznym białkom.
Te interakcje opierają się na obecności dużego, centralnego białka o specyficznym kształcie, umożliwiającym mu wykrywanie i selekcjonowanie właściwych białek do transportu przez ochronną tarczę.
– To zupełnie nie to, czego się spodziewaliśmy – powiedział dr Joseph Bondy-Denomy, profesor mikrobiologii i immunologii w UCSF oraz główny autor badania, które opublikowano 5 lutego w czasopiśmie Nature. – To zaskakująco skomplikowany mechanizm jak na faga – dodał.
Sekretne uściski dłoni
Fagi jumbo należą do grupy bakteriofagów, odkrytych ponad sto lat temu. Początkowo postrzegano je jako obiecujące narzędzie do leczenia zakażeń bakteryjnych, ponieważ nie szkodzą ludziom i potrafią eliminować konkretne bakterie, nie naruszając przy tym mikroflory.
Zainteresowanie nimi osłabło po wynalezieniu antybiotyków, jednak w obliczu rosnącej antybiotykooporności ponownie przyciągają uwagę badaczy.
Pierwsze badania nad fagami jumbo rozpoczęto na początku lat 80., ale dopiero w 2017 roku naukowcy z UCSF i Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowali elastyczne białko tworzące ich ochronną tarczę.
W 2020 roku zespół Bondy-Denomiego wykazał, że tarcza ta chroni DNA faga przed atakami systemu obronnego bakterii.
Dr Bondy-Denomy i Claire Kokontis, magistrantka prowadząca badania, podejrzewali, że ta osłona może dawać fagom jumbo przewagę nad standardowymi fagami, jeśli chodzi o ich potencjalne zastosowanie w terapii zakażeń.
Badacze chcieli zrozumieć, jak tarcza rozpoznaje przydatne białka i umożliwia im przejście do chronionej strefy.
Okazało się, że kluczową rolę odgrywa grupa białek wytwarzanych przez faga, które wchodzą w interakcje w nieoczekiwany sposób.
Centralnym elementem był białkowy transporter nazwany przez Kokontis Importer1 (Imp1). Aby jakiekolwiek białko mogło dostać się do chronionej przestrzeni, musiało najpierw połączyć się z Imp1.
Badacze odkryli także zestaw dodatkowych białek transportujących, które wspomagają Imp1 w przemieszczaniu białek przez tarczę ochronną.
Każde białko musi przejść przez specyficzną interakcję z Imp1, zanim zostanie wpuszczone do osłoniętej przestrzeni.
– To jak tajny uścisk dłoni między przyjaciółmi – wyjaśnił dr Bondy-Denomy. – Ci, którzy znają odpowiedni gest, dostają pozwolenie na wejście, a reszta jest odrzucana.
Aby dokładnie przeanalizować te interakcje, Kokontis przeprowadziła mapowanie molekularne powierzchni Imp1.
Okazało się, że każde białko faga, które może przedostać się przez tarczę, wchodzi w unikalną interakcję z Imp1 – jedno dotyka „kciuka”, inne „palca”, jeszcze inne zupełnie innej części białka.
Dzięki temu mechanizmowi transportujące białka mogą rozpoznawać szeroki wachlarz „tajnych uścisków dłoni”.
Nowy sposób na antybiotyki
Badacze przeprowadzili swoje eksperymenty na pałeczkach ropy błękitnej (łac. Pseudomonas aeruginosa), znanych z wysokiej oporności na większość antybiotyków.
Zdobyta wiedza może pomóc naukowcom ulepszyć starą, porzuconą koncepcję terapii fagowej. Polega ona na zwalczaniu jednej infekcji inną – pacjent zakażony bakterią otrzymuje faga, który niszczy patogen.
Jednak bakterie szybko ewoluują i opracowują nowe mechanizmy obronne. Jeśli znajdą sposób na pokonanie tarczy ochronnej faga, mogą go unieszkodliwić.
Dokładne zrozumienie mechanizmu „sekretnych uścisków dłoni” pozwoli naukowcom konstruować fagi odporne na bakteryjne mechanizmy obronne.
Laboratorium Bondy-Denomiego opracowało już metodę opartą na CRISPR, umożliwiającą wprowadzanie precyzyjnych zmian genetycznych w tej rodzinie fagów.
Wiedza ta może zostać wykorzystana również do projektowania fagów jumbo zdolnych do produkcji leków lub zwalczania nowotworów wywołanych infekcjami bakteryjnymi.
– Dopiero zaczynamy odkrywać pełen potencjał fagów jumbo – podsumowała Kokontis. – Rozpracowując podstawy ich działania, tworzymy fundamenty dla przyszłych zastosowań w medycynie.
Źródło: University of California – San Francisco
