Terapia wziewna RNA w leczeniu uszkodzeń płuc po ciężkich infekcjach

• Mechanizmy uszkodzenia płuc w ciężkich infekcjach wirusowych i bakteryjnych
• Rola białka ANGPTL4 w patofizjologii zapalenia i włóknienia
• Koncepcja terapii wziewnej opartej na technologii RNA
• Wyniki badań przedklinicznych i modele eksperymentalne
• Znaczenie kliniczne i potencjał translacyjny nowej terapii
• Globalne obciążenie chorobami dolnych dróg oddechowych

Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) we współpracy z Southern University of Science and Technology (SUSTech) w Chinach oraz szwedzką firmą biotechnologiczną Lipigon Pharmaceuticals AB prowadzą prace nad nową terapią wziewną, której celem jest przyspieszenie regeneracji płuc u pacjentów po ciężkich infekcjach układu oddechowego.

Proponowane leczenie ma na celu ograniczenie nadmiernej odpowiedzi zapalnej w płucach, która może utrzymywać się nawet po eliminacji patogenów wirusowych lub bakteryjnych z organizmu.

Infekcje takie jak grypa sezonowa, COVID-19, ciężki ostry zespół oddechowy (SARS), ptasia grypa czy zapalenie płuc aktywują układ odpornościowy gospodarza w celu eliminacji patogenów. Jednak u części pacjentów odpowiedź immunologiczna ulega deregulacji i przybiera charakter nadmierny.

W takich przypadkach dochodzi do rozwoju uogólnionego stanu zapalnego w obrębie miąższu płucnego. Zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych prowadzi do przesięku płynu do pęcherzyków płucnych, co skutkuje ich wypełnieniem i istotnym upośledzeniem wymiany gazowej. Konsekwencją jest ciężka duszność oraz hipoksemia. Uszkodzenia te mogą utrzymywać się przez wiele dni lub tygodni po ustąpieniu infekcji.

W najcięższych przypadkach rozwija się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), stan bezpośredniego zagrożenia życia, charakteryzujący się rozlanym uszkodzeniem płuc, nasilonym stanem zapalnym oraz znacznym gromadzeniem się płynu w przestrzeni pęcherzykowej.

Rola ANGPTL4 w patogenezie uszkodzenia płuc

Nowa strategia terapeutyczna koncentruje się na białku Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4), którego ekspresja wzrasta w warunkach stresu zapalnego w tkance płucnej. Wysokie stężenia ANGPTL4 są związane ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń oraz procesami włóknienia w uszkodzonym miąższu płucnym.

Celowanie w ANGPTL4 pozwala na modulację kluczowego szlaku patofizjologicznego odpowiedzialnego za progresję uszkodzenia tkanki płucnej, bez całkowitego hamowania odpowiedzi immunologicznej niezbędnej do eliminacji patogenu.

Terapia wziewna jako strategia celowana

W przeciwieństwie do klasycznych form podania – doustnych lub parenteralnych – opracowywana terapia jest dostarczana bezpośrednio do płuc drogą inhalacji, analogicznie do leków stosowanych w astmie lub POChP.

Takie podejście umożliwia:

• osiągnięcie wysokiego stężenia substancji czynnej w miejscu docelowym
• ograniczenie ekspozycji ogólnoustrojowej
• redukcję ryzyka działań niepożądanych

Wyniki badań przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych prowadzonych wspólnie przez NTU Singapore i SUSTech wykazano, że terapia wziewna:

• zmniejsza stan zapalny płuc w modelach bakteryjnego zapalenia płuc i grypy wirusowej
• ogranicza przesięk płynu do pęcherzyków płucnych
• redukuje włóknienie płuc w modelach zwłóknienia
• poprawia parametry oddechowe

Dodatkowo wykazano, że lek podawany wziewnie pozostaje głównie w obrębie płuc, wykazując minimalną dystrybucję do innych narządów, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa.

Perspektywa translacyjna i rozwój kliniczny

Jak podkreślił dr Li Liang z SUSTech, ciężkie infekcje płuc często prowadzą do uszkodzenia narządu na skutek nadmiernej odpowiedzi zapalnej gospodarza. Opracowana strategia zakłada precyzyjną modulację konkretnego celu molekularnego w celu zachowania integralności płuc przy jednoczesnym utrzymaniu efektywnej odpowiedzi immunologicznej.

Program badawczy, po uzyskaniu solidnych danych przedklinicznych w modelach infekcji i włóknienia, przechodzi obecnie do badań na naczelnych oraz do etapu przygotowań do złożenia wniosku Investigational New Drug (IND).

Z kolei prof. Andrew Tan z NTU podkreślił, że projekt stanowi efekt niemal dekady badań i tworzy fundament dla rozwoju terapii opartych na RNA w chorobach płuc.

Globalne obciążenie chorobami układu oddechowego

Ciężkie infekcje płuc pozostają jednym z najistotniejszych problemów zdrowia publicznego na świecie. Grypa sezonowa dotyka rocznie nawet miliard osób, z czego 3–5 milionów przypadków ma ciężki przebieg, a liczba zgonów związanych z powikłaniami oddechowymi wynosi od 290 000 do 650 000 rocznie.

Zapalenie płuc i inne infekcje dolnych dróg oddechowych należą do głównych przyczyn zgonów globalnie, generując ogromne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej.

W Singapurze zapalenie płuc stanowi jedną z najczęstszych przyczyn zgonów, ustępując jedynie nowotworom, a liczba hospitalizacji z tego powodu przekracza 10 000 rocznie.

Podobnie w Chinach oraz Szwecji choroby te odpowiadają za setki tysięcy i tysiące zgonów rocznie, przy czym starzenie się populacji powoduje utrzymywanie się wysokiego bezwzględnego obciążenia epidemiologicznego.

Komentarze ekspertów

Profesor David Lye z National Centre for Infectious Diseases zwrócił uwagę, że choć glikokortykosteroidy wykazują skuteczność w ciężkim COVID-19, ich rola w bakteryjnym zapaleniu płuc i grypie pozostaje niejednoznaczna. Każda nowa terapia skutecznie redukująca stan zapalny płuc może istotnie poprawić rokowanie pacjentów.

Dr Li Guobao z Shenzhen Third People’s Hospital podkreślił natomiast, że terapia wziewna ukierunkowana na ANGPTL4 może stanowić rozwiązanie celowane, bezpieczne i dobrze tolerowane, poprawiające compliance pacjentów oraz ograniczające włóknienie i uszkodzenie bariery pęcherzykowo-naczyniowej.

Współpraca z przemysłem i rozwój technologii RNA

Lipigon Pharmaceuticals AB dostarczyła związek wykorzystywany w badaniach i współpracuje z NTU oraz SUSTech nad jego dalszym rozwojem translacyjnym. Jak zaznaczył CEO firmy Johan Liwing, wyniki badań wzmacniają podstawy biologiczne dla terapii opartych na RNA w leczeniu ciężkich chorób płuc.

Projekt uzyskał wsparcie w ramach inicjatywy NTU Innovation and Entrepreneurship, a partnerzy zgłosili wspólny patent obejmujący platformę terapii wziewnej.

Jeżeli dalsze badania kliniczne zakończą się sukcesem, terapia może stać się nową opcją leczenia ograniczającą uszkodzenia płuc i długoterminowe powikłania u pacjentów po ciężkich infekcjach układu oddechowego.

Źródło: Advanced Science, Inhaled Angiopoietin-like 4 Antisense Oligonucleotide Therapy for Lung Injury and Fibrosis
DOI: http://dx.doi.org/10.1002/advs.202501909