Ukryte białko powiązane z ciężkim przebiegiem COVID-19 i ryzykiem chorób płuc. Naukowcy odkryli nowy mechanizm genetyczny
Badacze z Edynburga i Sydney pokazali, że wcześniej nieznane białka mogą odgrywać kluczową rolę w rozwoju chorób płuc
Międzynarodowy zespół naukowców odkrył wcześniej nieznane białko obecne w tkance płucnej, którego funkcję może zaburzać powszechnie występujący wariant genetyczny. Badanie pokazuje, że zmiana ta może zwiększać ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 oraz włóknienia płuc, jednocześnie wskazując nowy kierunek badań nad diagnostyką i leczeniem chorób układu oddechowego.
W artykule:
- Odkrycie wcześniej nieznanego białka obecnego w płucach
- Jak wariant genetyczny wpływa na ryzyko ciężkiego COVID-19
- Nowa metoda wykrywania bardzo rzadkich białek w komórkach
- Znaczenie odkrycia dla włóknienia płuc i innych chorób
- Wpływ wariantów genetycznych na odpowiedź na leczenie
- Dlaczego odkrycie może zmienić diagnostykę chorób genetycznych
Nowe spojrzenie na ukryte białka ludzkiego organizmu
Naukowcy z The University of Edinburgh, we współpracy z badaczami z The University of Sydney, wykazali, że powszechnie występujący wariant genetyczny może zwiększać podatność na ciężki przebieg COVID-19 oraz rozwój włóknienia płuc poprzez zaburzenie funkcji wcześniej nieznanego białka. Wyniki badań sugerują, że znaczna część ludzkiego genomu może kodować białka, które przez wiele lat pozostawały niezauważone, mimo że odgrywają istotną rolę w zdrowiu i chorobie.
Autorzy podkreślają, że poznanie rozmieszczenia tych białek w organizmie, zmian ich ekspresji podczas choroby oraz wpływu wariantów genetycznych na ich funkcję może pomóc lepiej zrozumieć mechanizmy rozwoju wielu schorzeń, poprawić diagnostykę i wskazać nowe cele terapeutyczne.
Ludzki genom kryje znacznie więcej białek, niż dotychczas sądzono
Ludzki genom zawiera około 20 tysięcy genów. Wiele z nich może wytwarzać więcej niż jedno białko dzięki procesom takim jak alternatywny splicing oraz wykorzystanie alternatywnych miejsc inicjacji translacji. Część powstających w ten sposób izoform białkowych jest charakterystyczna dla określonych tkanek lub stanów chorobowych.
Jeszcze do niedawna znaczna liczba takich białek pozostawała nieopisana. W konsekwencji liczne warianty genetyczne uznawano za biologicznie mało istotne, ponieważ wydawało się, że nie wpływają na znane białka. Nowe badanie pokazuje, że wiele z tych zmian genetycznych może jednak oddziaływać właśnie na wcześniej nierozpoznane izoformy białkowe.
Badacze przeanalizowali wpływ wariantów genetycznych
Zespół przeanalizował wpływ zmian genetycznych związanych zarówno z rzadkimi chorobami, jak i powszechnie występującymi schorzeniami na nowo zidentyfikowane białka.
Okazało się, że wiele wariantów genetycznych, które wcześniej nie były uznawane za wpływające na strukturę białek, w rzeczywistości zmienia budowę oraz funkcję nowo odkrytych cząsteczek. Zmiany te pozostawały ukryte w słabo poznanych regionach genomu, co utrudniało zrozumienie ich znaczenia biologicznego.
Nowa metoda pozwoliła wykrywać bardzo małe ilości białek
Aby dokładniej zbadać funkcję nowo odkrywanych białek, naukowcy opracowali nową metodę umożliwiającą oznaczanie ich ilości w komórkach nawet wtedy, gdy występują w bardzo niewielkich stężeniach.
Technologia ta umożliwia analizę białek, które wcześniej były praktycznie niewidoczne dla klasycznych metod proteomicznych, otwierając drogę do identyfikacji kolejnych biologicznie istotnych cząsteczek.
Nowo odkryty enzym może wpływać na przebieg chorób płuc
Szczególną uwagę badaczy zwrócił nowo zidentyfikowany enzym obecny w tkance płucnej. Wcześniejsze prace wskazywały na jego związek z zakażeniami, procesami zapalnymi oraz rakiem płuca.
Obecne badanie wykazało, że analizowany wariant genetyczny zmienia funkcję tego enzymu oraz jego odpowiedź na działanie badanego leku. Wyniki dostarczają nowych informacji na temat wpływu różnic genetycznych zarówno na ryzyko choroby, jak i skuteczność potencjalnych terapii.
Autorzy wskazują, że zaburzenie funkcji tego enzymu może stanowić jeden z mechanizmów zwiększających podatność części osób na ciężki przebieg COVID-19 oraz rozwój włóknienia płuc.
Badanie sugeruje, że niektóre warianty genetyczne nie oddziałują na dobrze poznane białka, lecz na wcześniej nierozpoznane izoformy białkowe. To właśnie ich zaburzona funkcja może zwiększać ryzyko rozwoju określonych chorób.
Podobne mechanizmy dotyczą również innych chorób
Naukowcy zidentyfikowali także inne warianty genetyczne wpływające na nowo odkryte białka, które mogą mieć znaczenie dla regulacji stężenia witaminy D oraz rozwoju chorób nerek i układu sercowo-naczyniowego.
Część tych wariantów występuje bardzo często – nawet u około połowy populacji – jednak ich wpływ na ryzyko choroby jest prawdopodobnie niewielki. Inne należą do wyjątkowo rzadkich mutacji, spotykanych nawet tylko u jednej osoby na milion, lecz mogą prowadzić do znacznie cięższych postaci chorób.
Nowe możliwości diagnostyki i terapii
Zdaniem autorów odkrycie wskazuje, że wiele wariantów genetycznych kojarzonych z chorobami może działać poprzez białka rozpoznane dopiero w ostatnich latach. Otwiera to nowe możliwości opracowania dokładniejszych metod diagnostycznych oraz identyfikacji nowych celów terapeutycznych.
Dr Simon Biddie z Institute of Genetics and Cancer na The University of Edinburgh podkreśla, że przez dziesięciolecia interpretowano znaczenie zmian genetycznych wyłącznie w odniesieniu do znanych białek. Nowe wyniki pokazują, że wiele mutacji związanych z chorobami może działać poprzez białka odkryte dopiero niedawno.
Prof. Mark Gorrell z Centenary Institute oraz The University of Sydney, który wcześniej odkrył opisywany enzym, zaznacza, że badanie wyjaśnia jego związek z chorobami płuc i otwiera nowe kierunki badań nad potencjalnymi terapiami.
Odkrycie nowych, wcześniej nierozpoznanych białek kodowanych przez ludzki genom może znacząco zmienić sposób interpretacji badań genetycznych. Wyniki sugerują, że wiele wariantów DNA uznawanych dotychczas za mało istotne może odgrywać ważną rolę w rozwoju ciężkiego COVID-19, włóknienia płuc oraz wielu innych chorób.
Źródło: Nature Communications, Disease-associated genetic variants can cause missense effects in tissue-specific protein isoforms.
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-74280-w
