Hamowanie SMG1 ujawnia potencjalną podatność drobnokomórkowego raka płuca

Międzynarodowy zespół badaczy kierowany przez dr Lucię Torres Fernández z University of Cologne zidentyfikował zależność komórek drobnokomórkowego raka płuca od szlaku NMD (ang. nonsense-mediated mRNA decay). Według wyników opublikowanych w czasopiśmie Molecular Cancer mechanizm ten pozwala komórkom nowotworowym radzić sobie z bardzo dużym obciążeniem mutacyjnym, ale jednocześnie może stanowić ich podatność terapeutyczną. W modelach eksperymentalnych farmakologiczne hamowanie kluczowej kinazy NMD – SMG1 – prowadziło do gromadzenia zmutowanych białek, stresu i śmierci komórek nowotworowych, a równocześnie zwiększało prezentację nieprawidłowych peptydów rozpoznawanych przez cytotoksyczne limfocyty T.

Drobnokomórkowy rak płuca wykorzystuje szlak NMD do tolerowania dużego obciążenia mutacyjnego

Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez dr Lucię Torres Fernández z grup badawczych prof. dr Julie George i prof. dr Romana Thomasa w University of Cologne zidentyfikował krytyczną zależność komórek drobnokomórkowego raka płuca (DRP; ang. small cell lung cancer, SCLC), która według badaczy może zostać wykorzystana terapeutycznie.

Autorzy pracy opublikowanej w Molecular Cancer wykazali, że komórki SCLC są zależne od szlaku NMD (ang. nonsense-mediated mRNA decay), który umożliwia im funkcjonowanie pomimo bardzo dużego obciążenia mutacyjnego. W materiale prasowym podkreślono, że drobnokomórkowy rak płuca należy do nowotworów charakteryzujących się jednym z najwyższych poziomów mutacji.

Tak duże obciążenie mutacyjne mogłoby być dla komórek szkodliwe. Komórki SCLC wykorzystują jednak NMD do skutecznego usuwania zmutowanych i potencjalnie szkodliwych produktów genowych. Dzięki temu ograniczają gromadzenie toksycznych wariantów białek, które mogłyby zaburzać ich wzrost.

Ten sam mechanizm ma również drugi wymiar. Usuwając nieprawidłowe produkty powstające w wyniku mutacji, komórki nowotworowe ograniczają obecność nieprawidłowych fragmentów białek, które mogłyby zostać rozpoznane przez elementy układu odpornościowego.

Hamowanie SMG1 wywoływało dwa istotne efekty w komórkach nowotworowych

Badacze wykorzystali modele eksperymentalne do oceny skutków farmakologicznego zahamowania szlaku NMD. Szczególną uwagę poświęcili hamowaniu SMG1, określanej w materiale jako kluczowa kinaza NMD.

Według przedstawionych wyników zahamowanie tego mechanizmu prowadziło do dwóch zasadniczych zmian.

Gromadzenie zmutowanych białek i śmierć komórek nowotworowych

Pierwszym efektem było gromadzenie zmutowanych białek w komórkach nowotworowych. Kiedy działanie mechanizmu pozwalającego usuwać te produkty zostało ograniczone, ich akumulacja powodowała stres komórkowy i ostatecznie prowadziła do śmierci komórek nowotworowych.

Wynik ten wskazuje, że mechanizm nie jest jedynie dodatkową cechą biologiczną SCLC. Zgodnie z interpretacją zespołu badawczego komórki nowotworowe wykorzystują go do utrzymania swojej homeostazy w warunkach bardzo wysokiego obciążenia mutacyjnego.

Większa prezentacja nieprawidłowych peptydów

Drugim obserwowanym skutkiem była zwiększona prezentacja nieprawidłowych peptydów na powierzchni komórek. Peptydy te były rozpoznawane jako obce przez układ odpornościowy, w szczególności przez cytotoksyczne limfocyty T.

Oznacza to, że zahamowanie NMD może wpływać jednocześnie na wewnętrzną zdolność komórki nowotworowej do przetrwania oraz na jej relację z układem odpornościowym.

Zahamowanie NMD może zmieniać immunologiczne właściwości SCLC

Autorzy zwracają szczególną uwagę na znaczenie zaobserwowanego mechanizmu dla odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi. Dr Lucia Torres Fernández, pierwsza autorka pracy, opisuje SCLC jako nowotwór „immunologicznie zimny”, słabo rozpoznawany przez układ odpornościowy.

Według przedstawionej interpretacji NMD może działać jak swoista osłona komórek nowotworowych. Usuwając nieprawidłowe produkty powstające w komórkach o bardzo wysokim obciążeniu mutacyjnym, mechanizm ten ogranicza jednocześnie obecność elementów, które mogłyby ujawnić komórkę nowotworową układowi odpornościowemu.

Po zablokowaniu tego szlaku wzrastała prezentacja nieprawidłowych peptydów. W rezultacie stawały się one dostępne dla rozpoznania immunologicznego.

Hamowanie SMG1 a możliwość terapii skojarzonej

Badacze wskazują, że celowane hamowanie SMG1 może mieć potencjalnie dwa uzupełniające się kierunki działania. Pierwszy wiąże się z bezpośrednim zaburzaniem zdolności komórek nowotworowych do radzenia sobie ze skutkami wysokiego obciążenia mutacyjnego. Drugi dotyczy zwiększenia możliwości rozpoznawania tych komórek przez układ odpornościowy.

Na tej podstawie autorzy rozważają możliwość wykorzystania hamowania SMG1 w terapii skojarzonej z inhibitorami punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej. Nie przedstawiono jednak wyników klinicznych takiego skojarzenia. Jest to kierunek wynikający z obserwowanego w modelach eksperymentalnych wpływu zahamowania NMD na komórki nowotworowe i ich rozpoznawanie przez limfocyty T.

Prof. dr Roman Thomas, kierownik Department of Translational Genomics i współautor senior pracy, wskazał, że podejście to mogłoby potencjalnie uczynić SCLC kandydatem do terapii opartych na limfocytach T.

Thomas zwrócił również uwagę na niestabilność genomową oraz związane z nią zwiększone obciążenie mutacyjne, które są charakterystyczne dla wielu nowotworów. Według badacza zdrowe komórki wymagają jedynie niewielkiej aktywności NMD, co może mieć znaczenie dla możliwości uzyskania ukierunkowanego i dobrze tolerowanego działania takiej strategii.

Co wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Przedstawione dane wskazują na potencjalny cel terapeutyczny w drobnokomórkowym raku płuca, ale na obecnym etapie materiał źródłowy opisuje wyniki eksperymentalne. Zidentyfikowanie zależności komórek SCLC od NMD oraz efektów hamowania SMG1 stanowi podstawę do dalszej oceny tego kierunku, a nie dowód skuteczności klinicznej terapii u chorych.

Najistotniejszym elementem pracy jest wykazanie, że ta sama cecha biologiczna, która umożliwia komórkom nowotworowym tolerowanie bardzo wysokiego obciążenia mutacyjnego, może jednocześnie stanowić ich podatność. Zahamowanie mechanizmu ochronnego powodowało bowiem zarówno niekorzystne dla komórki gromadzenie zmutowanych białek, jak i zwiększenie immunologicznej widoczności komórek nowotworowych.

Dalsze badania w ramach Collaborative Research Centre SFB 1399

Opisane odkrycia są obecnie dalej badane w ramach finansowanego przez DFG Collaborative Research Centre (SFB) 1399 „Mechanisms of Drug Sensitivity and Resistance in Small Cell Lung Cancer”.

Według prof. dr Romana Thomasa celem zespołu jest możliwie szybkie przenoszenie nowych podejść do praktyki klinicznej z korzyścią dla pacjentów. Dalsze prace mają więc ocenić potencjał odkrytej zależności SCLC od szlaku NMD jako kierunku rozwoju nowych metod leczenia.