Napromienianie grasicy wiąże się z gorszymi wynikami leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca

Grasica, przez wiele lat uznawana za narząd o niewielkim znaczeniu u osób dorosłych, może odgrywać istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej. Analiza ponad 1100 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała, że większa ekspozycja grasicy na promieniowanie podczas radioterapii była związana z większym ryzykiem przerzutów odległych i gorszym rokowaniem. Zależność obserwowano jednak przede wszystkim u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia zachowana była stosunkowo dobra kondycja grasicy.

W artykule:

• Dlaczego grasica może mieć znaczenie również u dorosłych?
• Jak przeprowadzono badanie u pacjentów z NSCLC?
• Napromienienie grasicy a ryzyko przerzutów odległych
• Czy promieniowanie może uszkadzać funkcję immunologiczną grasicy?
• Czy grasicę należy chronić podczas planowania radioterapii?
• Ograniczenia badania i znaczenie progu 35 Gy

Grasica może pozostawać istotna również u osób dorosłych

Jeszcze stosunkowo niedawno grasica była często postrzegana jako narząd odgrywający zasadniczą rolę przede wszystkim w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Wynikało to z jej stopniowej inwolucji wraz z wiekiem. Funkcjonalna tkanka grasicy jest z czasem częściowo zastępowana tkanką tłuszczową, a produkcja nowych limfocytów T u osób dorosłych jest znacznie mniejsza niż u dzieci.

Coraz więcej danych wskazuje jednak, że nie oznacza to całkowitej utraty znaczenia immunologicznego tego narządu.

Grasica uczestniczy w powstawaniu i dojrzewaniu limfocytów T – komórek układu odpornościowego mających podstawowe znaczenie zarówno dla rozpoznawania patogenów, jak i dla nadzoru immunologicznego nad komórkami nowotworowymi. Dojrzewające w grasicy limfocyty T przechodzą złożony proces selekcji, dzięki któremu powstaje repertuar komórek zdolnych do rozpoznawania obcych lub nieprawidłowych antygenów przy jednoczesnym ograniczeniu autoreaktywności.

Prof. Hugo Aerts z Harvard University, dyrektor Artificial Intelligence in Medicine Program w Mass General Brigham i starszy autor analizowanej pracy, zwraca uwagę, że choć aktywność grasicy zmniejsza się z wiekiem, pomiędzy poszczególnymi dorosłymi występują bardzo duże różnice w ilości zachowanej funkcjonalnej tkanki grasicy.

Wcześniejsze badania tego samego zespołu, opublikowane w dwóch pracach w czasopiśmie Nature, wskazywały, że lepiej zachowana grasica u dorosłych wiąże się z większą różnorodnością limfocytów T, dłuższym przeżyciem, mniejszą częstością nowotworów oraz lepszymi wynikami immunoterapii przeciwnowotworowej.

Ponad 1100 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca

W nowym badaniu, którego wyniki opublikowano w Annals of Oncology, naukowcy przeanalizowali dane 1107 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca – NSCLC.

Celem było sprawdzenie, czy dawka promieniowania docierająca podczas radioterapii do grasicy może mieć związek z późniejszym przebiegiem choroby nowotworowej.

Ma to szczególne znaczenie anatomiczne. Grasica znajduje się w przednim górnym śródpiersiu, a więc w obszarze, który może znaleźć się w polu promieniowania podczas leczenia raka płuca i zmian węzłowych śródpiersia. Grasica nie jest wówczas celem radioterapii, jednak może otrzymywać określoną dawkę jako narząd sąsiadujący z leczonym obszarem.

Ocena grasicy na podstawie tomografii komputerowej i AI

Badacze wykorzystali algorytmy sztucznej inteligencji do analizy rutynowych obrazów tomografii komputerowej wykonywanych przed rozpoczęciem radioterapii.

Model oceniał między innymi:

• wielkość grasicy,
• jej kształt,
• gęstość tkanek w TK,
• skład tkankowy, w tym stopień zastępowania funkcjonalnej tkanki przez tkankę tłuszczową.

Na tej podstawie wyliczano wskaźnik odzwierciedlający stan grasicy. Wyższa wartość oznaczała lepiej zachowaną strukturę narządu, natomiast niższa wskazywała na bardziej zaawansowaną inwolucję lub uszkodzenie.

Następnie naukowcy przeanalizowali plany radioterapii każdego pacjenta i określili, jaką ekspozycję na promieniowanie otrzymała grasica.

Trzy grupy pacjentów

Analiza obejmowała trzy zasadnicze populacje chorych.

Pierwszą tworzyło 460 uczestników randomizowanego prospektywnego badania III fazy RTOG-0617. W badaniu tym porównywano między innymi dwie dawki radioterapii – 60 Gy i 74 Gy – stosowane wraz z chemioradioterapią opartą na karboplatynie i paklitakselu. Leczenie prowadzono z cetuksymabem lub bez tego leku. Pacjentów włączano do badania od listopada 2007 do czerwca 2013 roku.

Pozostałych 647 pacjentów leczono w warunkach codziennej praktyki klinicznej.

W jednej z tych grup, określanej jako HARVARD cohort, 422 pacjentów leczonych w latach 2003–2014 otrzymało chemioradioterapię opartą na pochodnych platyny.

Osobną grupę stanowili chorzy leczeni w latach 2017–2023, kiedy do praktyki klinicznej weszło leczenie konsolidujące durwalumabem po chemioradioterapii. Była to kohorta określana w analizie jako HARVARD-durva.

Większa dawka dla grasicy wiązała się z większym ryzykiem przerzutów

Najważniejszym wynikiem analizy było stwierdzenie podobnej zależności we wszystkich trzech grupach pacjentów. Większa ekspozycja grasicy na promieniowanie była związana z większym ryzykiem powstania przerzutów odległych.

Co szczególnie istotne, zależność ta nie była jednakowa u wszystkich chorych.

Była widoczna przede wszystkim u pacjentów, u których przed rozpoczęciem radioterapii grasica pozostawała stosunkowo dobrze zachowana.

Paradoksalnie byli to chorzy, którzy jako grupa mieli ogólnie najlepsze rokowanie, ale jednocześnie okazali się najbardziej podatni na potencjalne niekorzystne konsekwencje napromienienia tego narządu.

Wśród pacjentów z lepiej zachowaną grasicą większa ekspozycja narządu na promieniowanie była związana z:

• 29% większym ryzykiem przerzutów odległych w grupie RTOG-0617,
• 33% większym ryzykiem w kohorcie Harvard leczonej chemioradioterapią,
• 95% większym ryzykiem w kohorcie leczonej chemioradioterapią, a następnie durwalumabem.

Powtarzalność obserwacji w trzech różnych populacjach chorych jest jednym z istotnych argumentów przemawiających za dalszym badaniem tego zjawiska.

Nie oznacza to jednak, że można na podstawie tych danych stwierdzić, iż napromienienie grasicy było bezpośrednią przyczyną progresji choroby. Analiza wykazuje związek statystyczny i biologicznie prawdopodobny mechanizm, ale do potwierdzenia zależności przyczynowej potrzebne są badania prospektywne.

Napromienienie może pogarszać stan grasicy

Badacze uzyskali również dane sugerujące, że obserwowane zależności mogą mieć podłoże immunologiczne.

Pacjenci, których grasica otrzymywała większą dawkę promieniowania, wykazywali większe pogorszenie wskaźnika stanu grasicy po roku od leczenia. Zdaniem autorów jest to zgodne z hipotezą, że promieniowanie może bezpośrednio uszkadzać zachowaną funkcjonalną tkankę tego narządu.

W mniejszej podgrupie pacjentów obserwowano również tendencję do niższej liczby limfocytów po większej ekspozycji grasicy na promieniowanie.

Nie jest to jeszcze dowód na określony mechanizm biologiczny, ale wynik pozostaje zgodny z możliwością, że uszkodzenie grasicy wpływa na funkcjonowanie układu odpornościowego.

Dlaczego mogłoby to mieć znaczenie w onkologii?

Znaczenie układu odpornościowego w leczeniu raka płuca wyraźnie wzrosło wraz z wprowadzeniem inhibitorów punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej. W miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NSCLC immunoterapia konsolidująca po chemioradioterapii stała się ważnym elementem postępowania u odpowiednio kwalifikowanych pacjentów.

Jeżeli zachowana funkcja grasicy rzeczywiście pomaga utrzymywać bardziej zróżnicowany i sprawny repertuar limfocytów T, jej niezamierzone uszkodzenie podczas radioterapii mogłoby teoretycznie ograniczać zdolność układu odpornościowego do kontroli komórek nowotworowych.

Hipoteza ta jest szczególnie interesująca w kontekście wyniku uzyskanego w grupie pacjentów otrzymujących durwalumab, w której zależność między większą ekspozycją grasicy a ryzykiem przerzutów była najbardziej wyraźna.

Nie można jednak na obecnym etapie stwierdzić, że napromienienie grasicy zmniejsza skuteczność durwalumabu. Badanie nie zostało zaprojektowane tak, aby udowodnić taki mechanizm.

Czy podczas radioterapii raka płuca można chronić grasicę?

Autorzy zwracają uwagę, że potencjalna ochrona grasicy nie wymagałaby opracowania nowego leku ani zupełnie nowej technologii radioterapeutycznej.

Według przeprowadzonych analiz w wielu przypadkach możliwe byłoby zmniejszenie ekspozycji grasicy przy wykorzystaniu istniejących technik planowania leczenia, bez pogorszenia napromienienia guza i bez istotnego zwiększenia dawek otrzymywanych przez inne ważne narządy.

Prof. Raymond Mak, radiation oncologist w Mass General Brigham, profesor Harvard Medical School i współautor korespondencyjny badania, zwraca uwagę, że w ostatnich dekadach radioterapia coraz skuteczniej ogranicza ekspozycję zdrowych struktur klatki piersiowej, w szczególności serca i płuc, przy zachowaniu odpowiedniej kontroli nowotworu.

Nowe dane sugerują, że w przyszłości do grupy struktur uwzględnianych podczas optymalizacji planu radioterapii mogłaby dołączyć również grasica.

Grasica jako potencjalny narząd krytyczny?

W klasycznym planowaniu radioterapii szczególną uwagę poświęca się narządom krytycznym, których uszkodzenie może prowadzić do istotnych klinicznie powikłań. W przypadku radioterapii klatki piersiowej należą do nich między innymi płuca, serce, rdzeń kręgowy i przełyk.

Grasica u dorosłych nie jest obecnie rutynowo traktowana jako istotny narząd podlegający ochronie podczas planowania radioterapii.

Zdaniem prof. Aertsa może się to w przyszłości zmienić, jeśli kolejne badania potwierdzą wyniki obecnej analizy.

Autorzy wskazują także na szerszą koncepcję: w nowoczesnej onkologii warto być może myśleć nie tylko o ochronie poszczególnych narządów przed toksycznością leczenia, lecz również o ochronie funkcji układu odpornościowego jako całości.

Ma to szczególne znaczenie w czasach, gdy skuteczność terapii wielu nowotworów coraz częściej zależy od zdolności własnego układu immunologicznego chorego do rozpoznawania i eliminowania komórek nowotworowych.

Wyniki wymagają potwierdzenia w badaniach prospektywnych

Autorzy podkreślają kilka ważnych ograniczeń swojej pracy.

Jedną z mocnych stron analizy jest duża liczba pacjentów oraz uwzględnienie zarówno uczestników randomizowanego badania klinicznego, jak i chorych leczonych w codziennej praktyce. Z drugiej strony wykorzystanie danych z rzeczywistej praktyki oznacza większe zróżnicowanie sposobów leczenia, charakterystyki pacjentów oraz czynników, które mogą wpływać na wyniki.

Możliwości wystąpienia czynników zakłócających nie można więc całkowicie wyeliminować.

Ograniczona różnorodność etniczna badanej populacji

Pacjenci w analizowanych kohortach byli w większości osobami białymi. Wyniki wymagają zatem potwierdzenia w populacjach bardziej zróżnicowanych etnicznie.

Model AI również wymaga dalszej walidacji

Modele sztucznej inteligencji wykorzystywane do oceny stanu grasicy zostały opracowane na zróżnicowanym zbiorze badań obrazowych oraz były wcześniej testowane i walidowane. Autorzy podkreślają jednak, że przed rutynowym wykorzystaniem klinicznym konieczna jest ich dalsza walidacja z zastosowaniem różnych tomografów oraz danych pochodzących z kolejnych ośrodków i państw.

35 Gy nie jest klinicznym limitem dawki

Szczególnie istotne jest prawidłowe interpretowanie wartości 35 Gy, zastosowanej podczas części analiz.

Badacze porównywali pacjentów leczonych przy ekspozycji grasicy poniżej i powyżej tego progu. Autorzy jednoznacznie zaznaczają jednak, że wartość 35 Gy miała charakter eksploracyjny i nie jest zwalidowanym klinicznym ograniczeniem dawki.

Nie należy więc interpretować tego wyniku jako zalecenia, według którego dawka dla grasicy powinna obecnie pozostawać poniżej 35 Gy.

Ustalenie ewentualnego bezpiecznego ograniczenia wymagałoby odpowiednio zaprojektowanych badań prospektywnych i analizy zależności dawka–odpowiedź.

Nowy kierunek badań nad radioterapią i odpornością przeciwnowotworową

Wyniki opublikowane w Annals of Oncology wpisują się w coraz szersze zainteresowanie wpływem terapii przeciwnowotworowych nie tylko na guz i klasycznie definiowane narządy krytyczne, lecz również na funkcjonowanie układu odpornościowego.

Jeżeli przyszłe badania prospektywne potwierdzą, że ograniczenie dawki promieniowania docierającej do grasicy poprawia kontrolę choroby lub przeżycie pacjentów, ochrona tego narządu mogłaby stać się kolejnym elementem optymalizacji radioterapii klatki piersiowej.

Potencjalną zaletą takiego podejścia jest możliwość wykorzystania istniejących metod planowania radioterapii. Nie oznacza to jednak, że ochrona grasicy powinna odbywać się kosztem prawidłowego pokrycia objętości nowotworu lub zwiększenia dawki dla innych narządów krytycznych.

Na obecnym etapie najważniejszym następstwem badania jest wskazanie nowego potencjalnie istotnego parametru do uwzględniania w dalszych badaniach nad radioterapią raka płuca oraz interakcjami pomiędzy leczeniem miejscowym a odpowiedzią immunologiczną chorego.