Rzadki germinalny EGFR T790M i ryzyko raka płuca u osób nigdy niepalących

Germinalny wariant EGFR T790M był silnie związany z występowaniem raka płuca w badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 3 372 531 genotypowanych uczestników. Wariant stwierdzano średnio u 1 na 15 850 osób, a iloraz szans raka płuca u nosicieli wyniósł 25,18. Autorzy pracy opublikowanej w „Science” stwierdzili również, że wielkość obserwowanego efektu była większa u osób nigdy niepalących niż u uczestników, którzy zgłaszali palenie. Materiał został przygotowany na podstawie publicznie dostępnego abstraktu i metadanych publikacji.

Autorzy, ośrodki i publikacja

Praca zatytułowana Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk została opublikowana 17 września 2026 roku w czasopiśmie Science, tom 393, numer 6817. DOI publikacji to 10.1126/science.aec0473.

Autorami pracy są Jaclyn LoPiccolo, Steven Micheletti, Jing Shi, Wei Wang, Shubham Saini, Keng-Han Lin, Wanwan Xu, Pierre Fontanillas, 23andMe Research Team, Diane R. Koeller, Helen Yatzus, Victoria G. Williamson, Jose A. Avila, Raphael B. Liautaud, Noah D. Fields, Allison Harper, Virginia Kotait, Ericka Izzo, Andrew Ciupek, Courtney A. Granville, Ryan L. Collins, Judy E. Garber, David C. Christiani, Stella Aslibekyan, Julie M. Granka, Alexander Gusev i Pasi A. Jänne.

Wśród afiliacji autorów wymieniono Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute; The Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute; Division of Cancer Genetics and Prevention, Dana-Farber Cancer Institute; 23andMe Research Institute; The Eli and Edythe L. Broad Institute; Addario Lung Cancer Medical Institute; GO2 for Lung Cancer; Department of Environmental Health, Harvard T. H. Chan School of Public Health oraz Massachusetts General Hospital.

Dlaczego badano germinalny wariant EGFR T790M?

Autorzy zwrócili uwagę, że większość przypadków raka płuca pozostaje związana z używaniem tytoniu, natomiast genetyczne podłoże raka płuca występującego u osób, które nigdy nie paliły, a w szczególności dziedziczne uwarunkowania ryzyka, pozostaje znacznie słabiej poznane.

Jednym z opisanych wcześniej wariantów germinalnych jest EGFR T790M. Autorzy wskazują w abstrakcie, że wariant ten wiązano z procesem powstawania nowotworu płuca w połączeniu z somatyczną aktywującą mutacją EGFR. Ze względu na rzadkie występowanie T790M wcześniejsze analizy opierały się jednak na niewielkich seriach przypadków, co utrudniało wiarygodne określenie wielkości związanego z nim ryzyka oraz ocenę potencjalnych czynników modyfikujących ten związek.

Celem nowej analizy było określenie wielkości i swoistości związku germinalnego wariantu EGFR T790M z rakiem płuca, sprawdzenie, czy związek ten jest modyfikowany przez palenie lub poligeniczną podatność na raka płuca, a także ocena częstości i geograficznego rozmieszczenia wariantu oraz jego historii demograficznej.

Metody badania obejmującego ponad 3,3 mln osób

Autorzy przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne z wykorzystaniem danych genetycznych uczestników badań 23andMe. Według abstraktu analiza objęła ponad 3,3 mln genotypowanych osób, a dokładna liczebność populacji przedstawiona w wynikach wynosiła 3 372 531.

Badacze oceniali związek pomiędzy germinalnym wariantem EGFR T790M a rakiem płuca. Analizowali również jego swoistość względem innych nowotworów i nienowotworowych chorób płuc, możliwą interakcję z poligenicznym ryzykiem raka płuca oraz różnice zależne od deklarowanego statusu palenia.

Elementem pracy były ponadto analizy pochodzenia i rozmieszczenia geograficznego wariantu. Autorzy wykorzystali je do oceny częstości T790M w różnych populacjach oraz do odtworzenia jego historii demograficznej i geograficznej.

Związek EGFR T790M z rakiem płuca

Wśród 3 372 531 analizowanych osób germinalny wariant EGFR T790M występował z częstością około 1 na 15 850 osób. Stwierdzono silny statystyczny związek obecności wariantu z rakiem płuca. Iloraz szans wyniósł OR = 25,18, przy P = 1,9 × 10^-24.

Jednocześnie autorzy nie stwierdzili istotnych statystycznie związków T790M z 17 ocenianymi typami nowotworów innych niż rak płuca ani z analizowanymi nienowotworowymi chorobami płuc.

Brak istotnej interakcji z poligenicznym ryzykiem raka płuca

W trzech niezależnych modelach poligenicznego wskaźnika ryzyka nie wykryto istotnej interakcji pomiędzy T790M a ogólnogenomową podatnością na raka płuca. Autorzy interpretują ten wynik jako wskazujący, że obserwowany związek T790M z rakiem płuca jest w dużym stopniu niezależny od poligenicznego tła genetycznego.

Silniejszy związek u osób nigdy niepalących

Wielkość efektu różniła się w zależności od statusu palenia. Wyższe oszacowania stwierdzono u osób, które nigdy nie paliły, niż u uczestników zgłaszających palenie. W podsumowaniu abstraktu autorzy zaznaczyli również, że związek wariantu z ryzykiem raka płuca przewyższał związek obserwowany dla palenia i był kilkukrotnie silniejszy u osób nigdy niepalących.

Dostępny abstrakt nie podaje jednak w części wynikowej dokładnej wartości OR dla podgrupy osób nigdy niepalących, dlatego nie można jej wiarygodnie przytoczyć na podstawie samego abstraktu.

Rozkład geograficzny i efekt założyciela

Analizy pochodzenia wykazały, że EGFR T790M występował istotnie częściej w Stanach Zjednoczonych niż w populacjach pochodzenia brytyjskiego i irlandzkiego. W USA częstość nosicielstwa oszacowano na około 1 przypadek na 8 920 osób.

Bardziej szczegółowe analizy geograficzne i genetyczne wskazały na stosunkowo niedawny efekt założyciela w regionie południowych Appalachów. Według autorów zdarzenie to miało miejsce około 200-225 lat temu. W tym regionie częstość nosicielstwa wynosiła około 1 na 2 078 osób.

Autorzy opisali następnie ekspansję wariantu do kolejnych populacji po wojnie secesyjnej, w tym do osób o pochodzeniu afrykańskim oraz rdzennie amerykańskim.

Wnioski autorów i ograniczenia interpretacji

Autorzy określają germinalny EGFR T790M jako rzadki allel podatności swoisty dla raka płuca, silnie związany z ryzykiem tego nowotworu. Wariant jest jednocześnie wzbogacony w populacji związanej pochodzeniem z południowymi Appalachami, co według przeprowadzonych analiz wynika z relatywnie niedawnego efektu założyciela.

W konkluzji badacze wskazują, że identyfikowanie osób z większym prawdopodobieństwem nosicielstwa EGFR T790M – między innymi przy rodzinnym występowaniu raka płuca, wieloogniskowym raku płuca, obecności guzków płuca lub pochodzeniu z południowo-wschodnich Stanów Zjednoczonych – może w przyszłości wspierać strategie badań genetycznych, przesiewowych i profilaktycznych kierowanych do grup najwyższego ryzyka.

Nie jest to jednak równoznaczne z przedstawieniem przez autorów gotowego programu badań przesiewowych ani rekomendacji klinicznej. Dostępny abstrakt przedstawia wyniki badania asocjacyjnego i sformułowane przez autorów potencjalne znaczenie tych obserwacji.