Różnice w diagnostyce i antybiotykoterapii VAP zależnie od płci – wyniki analizy EUVAP/CAP

U kobiet i mężczyzn z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną (ventilator-associated pneumonia, VAP) nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności na oddziale intensywnej terapii, jednak sposób postępowania nie był identyczny. W analizie międzynarodowej kohorty EUVAP/CAP mężczyźni częściej byli poddawani bronchoskopii i częściej otrzymywali początkowo terapię trzema antybiotykami. Autorzy podkreślają, że obserwowane różnice wymagają dalszych badań, ponieważ analiza obserwacyjna nie pozwala ustalić, czy wynikały one ze stanu klinicznego pacjentów, różnic biologicznych, odmiennych wskazań do procedur czy też z różnic w podejmowaniu decyzji klinicznych.

Jak przeprowadzono analizę EUVAP/CAP?

Praca opublikowana w Journal of Intensive Medicine przez Nicolasa Garina, Despoinę Koulenti, Virginie Prendki i Jordiego Rello była eksploracyjną analizą post hoc danych pochodzących z prospektywnej, wieloośrodkowej i międzynarodowej kohorty EUVAP/CAP. Badanie pierwotne prowadzono w 27 oddziałach intensywnej terapii w dziewięciu krajach europejskich: Belgii, Francji, Niemczech, Grecji, Włoszech, Irlandii, Portugalii, Hiszpanii i Turcji.

Do pierwotnej kohorty włączono 2436 kolejnych dorosłych pacjentów leczonych w uczestniczących OIT w latach 2007-2008. Analizowana obecnie praca koncentrowała się na chorych, u których rozwinęło się zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną. Głównym ocenianym punktem końcowym była śmiertelność na OIT. Pacjentów obserwowano do wypisu z oddziału intensywnej terapii lub zgonu.

Autorzy porównali kobiety i mężczyzn pod względem cech wyjściowych, chorób współistniejących, metod diagnostycznych, leczenia przeciwdrobnoustrojowego oraz wyników leczenia. Przeprowadzono zarówno analizy jednoczynnikowe, jak i wieloczynnikową regresję logistyczną uwzględniającą potencjalne czynniki zakłócające oraz efekt ośrodka.

Istotne jest rozróżnienie pojęć stosowanych w publikacji. Badacze dysponowali informacją o płci zapisanej w dokumentacji medycznej, natomiast nie gromadzili danych dotyczących społeczno-kulturowego wymiaru płci, określanego w literaturze anglojęzycznej jako gender. Oznacza to, że praca pozwala analizować różnice związane z płcią biologiczną i obserwowane różnice w postępowaniu, ale nie umożliwia bezpośredniego badania wpływu ról społecznych, tożsamości płciowej czy uprzedzeń personelu.

Kobiety i mężczyźni z VAP – charakterystyka populacji

Spośród 2436 pacjentów pierwotnej kohorty 1089 miało zapalenie płuc lub rozwinęło je podczas hospitalizacji. Kryteria VAP spełniło 450 osób, czyli 18,5% całej kohorty. W tej grupie 293 pacjentów, czyli 65,1%, stanowili mężczyźni, a 157 – kobiety. Mediana wieku wynosiła 64 lata i nie różniła się istotnie między płciami.

Wstrząs septyczny występował u około jednej trzeciej chorych. Najczęściej stwierdzanymi chorobami współistniejącymi były przewlekła niewydolność serca oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc. Większość poszczególnych chorób współistniejących występowała liczbowo częściej u mężczyzn, jednak dla wielu z tych różnic nie osiągnięto istotności statystycznej.

Istotnie częściej u mężczyzn odnotowywano natomiast intensywne spożywanie alkoholu – 14,3% wobec 6,4% u kobiet (p=0,012). Mediana czasu hospitalizacji przed przyjęciem na OIT wynosiła u mężczyzn 1 dzień, a u kobiet 0 dni, przy czym różnica była istotna statystycznie (p=0,008).

Bronchoskopia i antybiotykoterapia różniły się między płciami

Jednym z najistotniejszych wyników pracy były różnice dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego. Bronchoskopię wykonano u 20,5% mężczyzn i 11,5% kobiet. Różnica była istotna statystycznie (p=0,016).

Jednocześnie u mężczyzn częściej rozpoczynano leczenie z zastosowaniem trzech antybiotyków: dotyczyło to 33,1% mężczyzn oraz 22,3% kobiet (p=0,016). Nie stwierdzono natomiast istotnej różnicy w częstości stosowania monoterapii ani początkowego leczenia dwoma antybiotykami.

Nie zaobserwowano także istotnych różnic w początkowym stosowaniu karbapenemów ani leków aktywnych wobec MRSA. Karbapenem zastosowano u 15,0% mężczyzn i 19,1% kobiet, natomiast lek przeciwko MRSA odpowiednio u 8,5% i 6,4% pacjentów.

Co istotne, częstsze wykonywanie bronchoskopii u mężczyzn nie przełożyło się na wyraźną różnicę w ogólnej częstości ustalenia etiologii zakażenia. Jednoznaczny czynnik etiologiczny rozpoznano u 69,6% mężczyzn i 71,3% kobiet.

Podobna była także częstość zakażeń drobnoustrojami zaliczonymi przez autorów do grupy wysokiego ryzyka wielolekooporności. Dotyczyło to 35,2% mężczyzn oraz 36,9% kobiet. Do tej grupy zaliczano Pseudomonas aeruginosa, metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA), Acinetobacter baumannii oraz Stenotrophomonas maltophilia.

Płeć nie była niezależnym czynnikiem śmiertelności na OIT

Śmiertelność na oddziale intensywnej terapii była bardzo wysoka w obu grupach, ale nie różniła się istotnie między płciami. Zmarło 41,3% mężczyzn oraz 45,2% kobiet (p=0,422).

Podobnego związku nie wykazano po uwzględnieniu innych czynników prognostycznych. W analizie wieloczynnikowej skorygowany iloraz szans zgonu dla mężczyzn w porównaniu z kobietami wynosił 0,92 (95% CI: 0,56-1,49; p=0,722). Przedział ufności obejmował wartość 1, a wynik nie był istotny statystycznie.

Badacze sprawdzili również, czy zależność pomiędzy płcią a śmiertelnością może być odmienna u osób młodszych, wykorzystując wiek poniżej 50 lat jako przybliżony punkt odniesienia związany z okresem przed menopauzą. Interakcja między wiekiem a płcią nie była istotna statystycznie. Podobny wynik uzyskano po zastosowaniu granicy 55 lat.

Wśród pacjentów, którzy przeżyli, nie odnotowano również istotnej różnicy w czasie wentylacji mechanicznej ani długości pobytu na OIT. Mediana czasu wentylacji wynosiła 14 dni u mężczyzn i 13 dni u kobiet, natomiast pobytu na OIT odpowiednio 20 i 18 dni.

Co wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu?

Po uwzględnieniu wielu zmiennych z ryzykiem zgonu w całej badanej populacji niezależnie wiązały się m.in. starszy wiek, obecność wstrząsu septycznego, gorsze rokowanie związane z chorobą podstawową oceniane za pomocą skali McCabe oraz zakażenie drobnoustrojami z grupy wysokiego ryzyka wielolekooporności.

Wstrząs septyczny wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans zgonu wynoszącym 1,72 (95% CI: 1,02-2,91). Dla zakażenia drobnoustrojami wysokiego ryzyka wielolekooporności aOR wynosił 1,86 (95% CI: 1,12-3,09). Szczególnie silny związek obserwowano w przypadku pacjentów ze skalą McCabe wskazującą oczekiwaną długość życia poniżej roku – aOR 7,67 (95% CI: 2,41-24,39) w porównaniu z osobami z oczekiwanym przeżyciem przekraczającym 5 lat.

W analizach wykonywanych oddzielnie dla kobiet i mężczyzn liczebności grup były już znacznie mniejsze. Autorzy zwracają uwagę, że szerokie przedziały ufności oraz brak istotności części zależności mogą być konsekwencją ograniczonej mocy statystycznej, szczególnie w grupie kobiet stanowiących około jedną trzecią badanej populacji.

Jak interpretować różnice między kobietami i mężczyznami?

Autorzy rozważają kilka możliwych przyczyn obserwowanych różnic. Mężczyźni częściej mieli część chorób współistniejących, w tym przewlekłe choroby układu oddechowego, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo kolonizacji drobnoustrojami wielolekoopornymi i wpływać na decyzję o bardziej rozbudowanej diagnostyce mikrobiologicznej lub szerszej początkowej antybiotykoterapii.

Jednocześnie autorzy nie wykluczają, że pewną rolę mogą odgrywać różnice w praktyce klinicznej, świadome lub nieświadome mechanizmy podejmowania decyzji oraz odmienne wcześniejsze dyspozycje dotyczące zakresu intensywnego leczenia. Analizowana baza danych nie zawierała jednak informacji pozwalających na ustalenie, które z tych wyjaśnień odpowiadało za obserwowaną różnicę.

Dlatego wynik dotyczący częstszej bronchoskopii oraz częstszej antybiotykoterapii trójlekowej u mężczyzn powinien być interpretowany jako obserwowana zależność wymagająca wyjaśnienia, a nie jako dowód nierównego traktowania kobiet.

Komunikat prasowy idzie dalej niż wyniki samej analizy

Informacja prasowa towarzysząca publikacji zwraca również uwagę na potencjalne różnice farmakokinetyczne między kobietami i mężczyznami, związane m.in. ze składem ciała, metabolizmem i klirensem nerkowym. Autorzy komunikatu wskazują, że u części kobiet mogą występować odmienne ekspozycje na leki i ryzyko działań niepożądanych, natomiast u młodych mężczyzn ze zwiększonym klirensem nerkowym istnieje ryzyko zbyt małej ekspozycji na antybiotyk.

Należy jednak podkreślić, że analiza EUVAP/CAP nie była badaniem farmakokinetycznym. Nie oceniano w niej stężeń antybiotyków, osiągania celów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych ani terapeutycznego monitorowania stężeń leków. Tych elementów komunikatu prasowego nie można więc traktować jako wyników omawianej analizy 450 pacjentów z VAP.

Podobnie badanie nie pozwala bezpośrednio stwierdzić, że kobiety otrzymywały leczenie niewystarczająco intensywne. Udokumentowano różnice w częstości określonych interwencji, lecz ich przyczyna pozostaje niewyjaśniona.

Istotne ograniczenia badania

Znaczenie dla praktyki klinicznej

Badanie nie dostarcza podstaw do tworzenia odmiennych schematów diagnostycznych lub antybiotykoterapii wyłącznie na podstawie płci pacjenta. Pokazuje jednak, że przy ocenie jakości i równości opieki nad pacjentami z ciężkimi zakażeniami układu oddechowego warto analizować wyniki oddzielnie dla kobiet i mężczyzn oraz zwracać uwagę nie tylko na śmiertelność, ale także na dostęp do procedur diagnostycznych i charakter prowadzonego leczenia.

W praktyce klinicznej decyzja o bronchoskopii, zakresie diagnostyki mikrobiologicznej czy początkowej antybiotykoterapii powinna wynikać przede wszystkim ze stanu chorego, prawdopodobnej etiologii zakażenia, miejscowej epidemiologii oporności, wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki oraz indywidualnych czynników ryzyka.

Wyniki pracy Garina i wsp. są więc przede wszystkim sygnałem do bardziej szczegółowego monitorowania potencjalnych różnic w postępowaniu oraz do prowadzenia współczesnych badań, które pozwolą rozdzielić wpływ biologii, chorób współistniejących, farmakokinetyki, decyzji klinicznych i społecznych determinant opieki.