Nieprawidłowe wzorce snu, takie jak u pracowników nocnych zmian, zakłócają naturalny zegar biologiczny organizmu i zostały powiązane z problemami zdrowotnymi płuc. Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z University of Rochester Medical Center (URMC) pokazuje, w jaki sposób cząsteczka zegara biologicznego, zwana REV-ERBα, przyczynia się do bliznowacenia płuc, odkrywając przy okazji nowe potencjalne leki i cele terapeutyczne dla leków.
Włóknienie płuc (bliznowacenie płuc), to poważny stan, w którym tkanka łączna gromadzi się w płucach, czyniąc je grubymi i sztywnymi oraz powodując trudności w oddychaniu. Podczas gdy leki mogą złagodzić objawy zwłóknienia płuc, żaden z nich nie jest w stanie naprawić uszkodzeń płuc.
Badanie URMC, opublikowane w Nature Communications, potwierdza wcześniej odkryty związek między zegarem biologicznym organizmu (lub rytmem okołodobowym) a chorobami płuc i odkrywa nowy mechanizm leżący u podstaw tego związku. Autorzy badania wykazali, że brak białka rytmu okołodobowego, REV-ERBα, przyczynia się do bliznowacenia płuc u myszy poprzez zwiększenie produkcji kolagenu, głównego składnika tkanki łącznej, oraz oksydazy lizylowej (niezbędnej do tworzenia wiązań poprzecznych w kolagenie i elastynie), która stabilizuje tkankę łączną i czyni ją bardziej sztywną.
Zespół, którym kierował Irfan Rahman, PhD, profesor medycyny środowiskowej na URMC, odkrył niskie poziomy REV-ERBα oraz dużą ilość kolagenu i oksydazy lizylowej w próbkach płuc pacjentów z włóknieniem płuc. Wywołanie urazu płuc u myszy przyniosło podobne rezultaty: zmniejszenie poziomu REV-ERBα oraz zwiększenie poziomów kolagenu, oksydazy lizylowej i innych markerów włóknienia.
Ekspresja REV-ERBα normalnie zmienia się w ciągu dnia, osiągając szczyt w południe i obniżając się do najniższego poziomu o północy. Kiedy zespół wywołał uszkodzenie płuc w nocy, myszy miały większy wzrost oksydazy lizylowej i białek kolagenowych, bardziej rozległe uszkodzenia płuc i niższe wskaźniki przeżycia w porównaniu z myszami u których do uszkodzeń płuc doszło w porannych godzinach.
Gdy zespół wywołał uszkodzenie płuc u genetycznie zmodyfikowanych myszy, które wykazywały niski poziom ekspresji białka REV-ERBα, myszy te miały gorsze wyniki, które wydawały się być związane ze zwiększonym poziomem kolagenu i oksydazy lizynowej. Po 15 dniach zakażenia wirusem grypy A, te myszy wykazywały większą regulację w górę ekspresji genów kolagenu i oksydazy lizynowej, gorsze zakażenia grypą oraz gorsze uszkodzenie płuc w porównaniu z myszami, które wyrażały normalne poziomy białka REV-ERBα.
Aktywacja REV-ERBα za pomocą leku 14 dni po urazie płuc u myszy, które wyrażają normalne poziomy REV-ERBα nieznacznie zmniejszyła ekspresję genu kolagenu i oksydazy lizylowej i poprawiła zdrowie płuc u myszy, choć nie znacząco. Kiedy testowano w kulturach komórkowych, leki aktywujące REV-ERBα miały działanie antyfibrotyczne.
“Obecnie istnieją tylko dwa leki zatwierdzone przez FDA do leczenia zwłóknienia, a one tylko opóźniają proces, nie leczą choroby” – powiedział autor badania, dr Qixin Wang, stypendysta pracujący w laboratorium Rahmana. “Leki aktywujące REV-ERBα mogłyby służyć jako potencjalne terapeutyki pomagające zapobiegać włóknieniu i zatrzymywać proces chorobowy”.
Dodaje jednak, że potrzebny jest lepszy lek REV-ERBα lub bardziej bezpośredni sposób dostarczania leku. Myszy leczone lekiem aktywującym REV-ERBα SR9009 straciły na wadze i miały mniejszą przeżywalność niż myszy nieleczone.
Chociaż potrzebne są dalsze badania, Rahman i Wang uważają, że ich odkrycia otwierają nowe możliwości rozwoju terapii dla wszelkiego rodzaju chorób zwłóknieniowych – zwłaszcza tych z komponentem okołodobowym.
Na podstawie: Nature Communications
DOI: 10.1038/s41467-023-36896-0
Możliwość dodawania komentarzy nie jest dostępna.