W trwających badaniach, których celem jest opracowanie skuteczniejszych metod leczenia gruźlicy (TB), mikrobiolodzy z University of Massachusetts Amherst zidentyfikowali długo poszukiwany gen, który odgrywa kluczową rolę we wzroście i przetrwaniu prątków kwasoopornych z grupy Mycobacterium tuberculosis complex.
Odkrycie oferuje potencjalny cel dla terapii lekowych śmiertelnej choroby, która ma niewiele skutecznych metod leczenia i tylko w 2021 roku zachorowało na nią 10,6 mln osób na całym świecie i spowodowała 1,6 mln zgonów, według danych Światowej Organizacji Zdrowia.
Opublikowane w czasopiśmie mBio badania wykazały, że gen cfa koduje istotny enzym bezpośrednio zaangażowany w pierwszy etap tworzenia kwasu tuberkulostearynowego (TBSA), unikalnego kwasu tłuszczowego w błonach komórkowych prątków. TBSA został po raz pierwszy wyizolowany z prątków prawie 100 lat temu, ale dokładny sposób jego syntezy pozostawał nieuchwytny.
“Z tym bardzo fascynującym kwasem tłuszczowym wiąże się długa historia” – mówi starszy autor badania Yasu Morita, profesor nadzwyczajny mikrobiologii, w którego laboratorium badania prowadzili Malavika Prithviraj i Takehiro Kado.
Eksperymenty ujawniły, jak TBSA kontroluje funkcje błony plazmatycznej prątków, która działa jako bariera ochronna dla patogenu gruźlicy, aby przetrwać w ludzkich gospodarzach przez dziesięciolecia.
“Gen cfa jest bezpośrednio zaangażowany w tworzenie kwasu tuberkulostearynowego i jest również zaangażowany w organizację błony plazmatycznej, a to wszystko korelowało z naszą hipotezą” – mówi Prithviraj.
Badania w laboratorium prof. Mority koncentrują się na identyfikacji sposobów zakłócania homeostazy grubej otoczki komórkowej, która obejmuje błonę plazmatyczną, dzięki czemu prątki nie są w stanie rosnąć lub są podatne na układ odpornościowy i leki. Naukowcu wykonali lipidomikę komórkową, aby potwierdzić to, co badacze podejrzewali od około 60 lat.
“Ludzie byli bardzo, bardzo zainteresowani zrozumieniem, jak ten lipid jest wytwarzany i co robi w komórce” – mówi prof. Morita. “Malavika zorientowała się, że cfa jest enzymem, który wytwarza ten lipid, który jest tak unikalnym lipidem, że może być użyty jako marker diagnostyczny dla gruźlicy”.
W poprzednich eksperymentach, laboratorium prof. Mority zauważyło, że domeny błony plazmatycznej znajdujące się w biegunowych obszarach komórki mają istotne znaczenie dla wzrostu prątków.
“Byliśmy zainteresowani zrozumieniem, w jaki sposób ta szczególna domena błony jest kompartmentalizowana i zorganizowana w bakteriach,” mówi Prithviraj. “Pracowaliśmy z linią bakterii z delecją genu cfa oraz z linią komplementarną, w której mogliśmy dodać gen z powrotem do bakterii i sprawdzić, jaką dokładnie pełnił funkcję.”
Kompartmentacja, uprzedziałowienie komórki to zjawisko ścisłego lokalizowania białek w określonych strukturach lub organellach komórkowych, tzw. kompartmentach, czyli otoczonych błonami przedziałach w komórce. Zjawisko to dotyczy biochemicznego, przestrzennego i fizjologicznego zróżnicowania w komórce.
Patogen gruźlicy zwykle pozostaje żywy, ale uśpiony w organizmie przez lata lub dekady, dzięki swojej ochronnej strukturze powierzchniowej. Prof. Morita i jego zespół pracują na niepatogennym organizmie modelowym przede wszystkim po to, aby dowiedzieć się, jakie cechy bakterii są potrzebne do ich przetrwania i wzrostu.
Badacze odkryli, że TBSA zapobiega również “ciasnemu upakowaniu” wewnątrz membrany. “Jeśli błona jest zbyt sztywna, nie może funkcjonować prawidłowo, a więc dynamika błony, czyli utrzymanie płynności błony, jest bardzo ważna” – mówi Morita. “To co pokazaliśmy w tej pracy to fakt, że kwas tuberkulostearynowy jest prawdopodobnie bardzo ważnym molekularnym kluczem do utrzymania tej płynności”.
Odkrycia pomoże naukowcom zrobić kolejny krok w kierunku opracowania nowych metod leczenia gruźlicy.
“Bylibyśmy zainteresowani zrozumieniem skutków działania genu w infekcji gruźliczej i tego, jak cfa może pomagać bakterii w przetrwaniu w ludzkim gospodarzu” – mówi Prithviraj. “Jeśli znajdziemy sposób na zaburzenie utrzymania płynności błony, komórki nie będę mogły rosnąć wydajnie i w końcu zginą”.
Prof. Morita dodaje: “Istnieje wiele leków stosowanych w leczeniu gruźlicy, ale nie wykazano wcześniej, że ten szczególny aspekt fizjologii prątków może być wykorzystany jako bezpośredni cel. To badanie pokazuje, że tak może być”.
NA podstawie: University of Massachusetts Amherst, mBio
DOI: 10.1128/mbio.03396-22
Możliwość dodawania komentarzy nie jest dostępna.